Pesquisa japonesa com células iPS avança dos testes de medicamentos para ELA a tratamentos regenerativos

Células de pacientes ajudam a transformar descobertas de laboratório em tratamentos

Um medicamento para Parkinson que pode retardar a esclerose lateral amiotrófica, um estudo de transplante de medula espinhal no qual dois de quatro pacientes apresentaram melhora e um tratamento recém-aprovado, feito com células nervosas cultivadas em laboratório, aproximam a pesquisa japonesa com células iPS da prática médica cotidiana. Cada avanço aborda um problema diferente: encontrar medicamentos úteis, reparar tecidos danificados e produzir tratamentos que possam ser oferecidos pelos hospitais.

Na Universidade Keio, pesquisadores liderados por Hideyuki Okano usaram células de pessoas com ELA para identificar o cloridrato de ropinirol como um possível tratamento. Segundo a universidade, um pequeno ensaio clínico indicou que o medicamento, na dose final de 16 miligramas, poderia retardar a progressão da doença em 27,9 semanas durante um ensaio de um ano. São necessários ensaios maiores para confirmar o benefício.

Okano, diretor do Centro de Pesquisa em Medicina Regenerativa da Universidade Keio, também está desenvolvendo transplantes para lesões na medula espinhal. Uma iniciativa de fabricação anunciada em fevereiro de 2026 envolve a K Pharma, onde ele atua como diretor científico, e a Nikon Cell Innovation. As empresas pretendem iniciar um ensaio clínico até 2027.

O avanço do Japão vai além da equipe de Okano. Em 6 de março de 2026, o país concedeu aprovação condicional ao AMCHEPRY, um tratamento que contém precursores de células nervosas produtoras de dopamina, indicado para determinados pacientes com doença de Parkinson. Seu pequeno ensaio clínico registrou melhora em algumas medidas de movimento, além de eventos adversos e pouca mudança média na qualidade de vida.

O ponto de partida comum é uma célula-tronco pluripotente induzida, geralmente chamada de célula iPS. Os cientistas criam essas células reprogramando células maduras, como as retiradas do sangue ou da pele, para que voltem a um estado a partir do qual podem se desenvolver em diversos tipos de tecido do corpo.

Duas formas de usar a mesma tecnologia

A pesquisa da Keio sobre ELA usa células iPS como modelo de laboratório. Os cientistas transformam células de um paciente em neurônios motores, as células nervosas que levam instruções aos músculos, e então testam medicamentos nelas. O paciente recebe um medicamento, não um transplante.

Os tratamentos para lesões na medula espinhal e para Parkinson seguem outro caminho. Os pesquisadores direcionam células iPS para que se tornem tipos específicos de células nervosas ou seus precursores e, em seguida, transplantam essas células preparadas para o corpo. Um precursor é uma célula imatura que já está se desenvolvendo para desempenhar uma função específica.

As duas abordagens dependem do controle sobre aquilo em que as células se transformam. Na descoberta de medicamentos, os pesquisadores precisam de células que reproduzam características úteis de uma doença. Para transplantes, os fabricantes também precisam de lotes consistentes, doses adequadas e verificações de células indesejadas, reações imunológicas e formação de tumores.

Por que os pesquisadores de ELA recorreram a neurônios humanos

A ELA danifica progressivamente os neurônios motores, enfraquecendo os músculos necessários para se movimentar, falar, engolir e respirar. Cerca de 10 mil pessoas vivem com a doença no Japão. Os tratamentos existentes oferecem ajuda limitada, e não há cura.

A equipe de Okano recorreu a células de pacientes após repetidos resultados decepcionantes com medicamentos testados em camundongos portadores de mutações genéticas associadas à ELA. Mais de 10 candidatos que pareciam promissores em camundongos não conseguiram produzir um tratamento eficaz em ensaios com seres humanos.

Okano explicou por que sua equipe buscou um modelo criado com células humanas:

Os neurônios humanos e os de camundongos diferem fundamentalmente em suas propriedades e circuitos.

Neurônios motores produzidos a partir de células iPS de pacientes com ELA reproduziram várias características da doença. Seus prolongamentos, que ajudam a transmitir sinais entre as células, eram mais curtos. Eles apresentavam atividade elétrica excessiva e morriam antes do esperado. Essas alterações ofereceram aos pesquisadores vários alvos mensuráveis para testar medicamentos.

O ropinirol, já usado no tratamento do Parkinson, melhorou essas características em experimentos de laboratório. O anúncio da Keio de junho de 2023 situa em 2016 a identificação de seu potencial contra a ELA; os resultados de laboratório foram publicados na Nature Medicine em 2018. Um ensaio clínico começou em dezembro daquele ano.

Testar um medicamento existente para outra doença é chamado de reposicionamento de medicamentos. Os pesquisadores podem se apoiar no conhecimento prévio sobre o comportamento do medicamento em pessoas, embora sua dose, segurança e eficácia ainda precisem ser avaliadas no novo grupo de pacientes.

O que o ensaio com ropinirol constatou

O ensaio ROPALS, iniciado por médicos da Keio, recrutou cerca de 20 pessoas com ELA. O anúncio de junho de 2023 da universidade informou que o ropinirol poderia ser administrado com segurança e demonstrou efeito na supressão da progressão da doença. Os resultados foram publicados na Cell Stem Cell em junho de 2023.

O atraso estimado de 27,9 semanas, cerca de sete meses, dizia respeito à progressão da doença durante o ensaio. Os pesquisadores também compararam os resultados com dados de registros internacionais de ensaios clínicos sobre ELA, que, segundo a Keio, corroboraram as conclusões.

O resumo da pesquisa clínica da Keio identifica o estudo como um ensaio de fase 1/2a. Essa etapa inicial avalia a segurança e busca sinais de que um tratamento funciona antes de estudos maiores. Os preparativos para a próxima fase estão em andamento, mas não foi informada uma data de início.

Os pesquisadores produziram células iPS de cada participante do ensaio e as desenvolveram em neurônios motores. As respostas ao ropinirol dessas células de laboratório se correlacionaram com as respostas das pessoas de quem elas vieram. Pacientes cujas células responderam mais intensamente também tenderam a apresentar uma resposta clínica maior.

A equipe identificou a inibição da produção de colesterol dentro dos neurônios como um mecanismo de ação do medicamento contra a ELA. O colesterol é um componente normal das células, inclusive de suas membranas externas; neste caso, os pesquisadores investigaram como os neurônios regulam sua produção. Também identificaram um possível marcador biológico que poderá ajudar a medir a resposta ao tratamento em futuros ensaios.

Como adaptar medicamentos a cada paciente

O grupo de Okano produziu células iPS de cerca de 250 pessoas com ELA, criando uma coleção muito mais ampla do que a do próprio ensaio clínico. O objetivo é entender por que pessoas com o mesmo diagnóstico podem apresentar diferenças na biologia da doença e nas respostas ao tratamento.

Okano descreveu essa variação como um problema central para o desenvolvimento de medicamentos:

Mesmo quando os pacientes têm o mesmo diagnóstico de ELA, a patologia subjacente varia enormemente de uma pessoa para outra e não pode ser tratada como uma condição única e uniforme.

A equipe está combinando informações genéticas, medições do comportamento das células e análises de pequenas vesículas extracelulares. Essas minúsculas estruturas liberadas pelas células transportam material biológico e podem dar pistas sobre o que acontece em seu interior.

Okano espera que a inteligência artificial possa, no futuro, ajudar a combinar essas medições para gerar recomendações de tratamento personalizadas para cada paciente. Sua proposta de uma "prescrição por IA" ainda é um objetivo de pesquisa. O resultado do ROPALS oferece um ponto de partida prático: uma relação mensurável entre as células de uma pessoa cultivadas em laboratório e sua resposta a um medicamento.

Reparo da medula espinhal chega à etapa de fabricação

A pesquisa da Keio sobre a medula espinhal usa células precursoras neurais produzidas a partir de células iPS humanas. Em vez de testar um medicamento em neurônios numa placa de laboratório, a abordagem transplanta células destinadas a ajudar a recuperar funções após uma lesão. O governo japonês aprovou o estudo clínico de Okano em fevereiro de 2018.

Participaram quatro pessoas com paralisia grave que afetava os quatro membros. Duas apresentaram melhora acentuada, e uma recuperou função suficiente para começar o treinamento de marcha. O pequeno estudo agora deu origem a um programa de desenvolvimento industrial, para o qual a fabricação é necessária a fim de viabilizar novos testes clínicos.

A K Pharma, empresa criada para transformar a pesquisa da Keio em tratamentos, trabalha com a Nikon Cell Innovation na fabricação do produto para a medula espinhal. A meta é iniciar um ensaio patrocinado pela empresa até 2027. A produção consistente é importante porque os hospitais precisam que cada lote atenda a padrões definidos de identidade e pureza das células, além de critérios de segurança.

Okano disse que espera obter aprovação condicional em três a quatro anos, se possível antes. A revisão de 2014 da Lei de Produtos Farmacêuticos e Dispositivos Médicos do Japão criou uma via para que medicamentos regenerativos recebam aprovação condicional por um período limitado quando a segurança e os benefícios prováveis tiverem sido demonstrados, enquanto novas evidências são coletadas.

O desenvolvimento clínico precisa avaliar se as células transplantadas formam tumores, se a dose causa danos e se o sistema imunológico ataca as células. Essas questões continuam em aberto mesmo após os primeiros sinais animadores de recuperação.

Um tratamento para Parkinson mostra os benefícios e as contrapartidas

O AMCHEPRY, também conhecido como raguneprocel, permite entender melhor o que pode envolver o acesso condicional. O Japão o aprovou em 6 de março de 2026 para sintomas motores da doença de Parkinson que não são adequadamente controlados pelos medicamentos existentes, incluindo a levodopa. A aprovação tem validade de sete anos e exige o acompanhamento dos pacientes e um estudo após a comercialização.

A doença de Parkinson envolve a perda de neurônios que produzem dopamina, um mensageiro químico necessário para os movimentos. O AMCHEPRY contém células derivadas de células iPS de um doador saudável e desenvolvidas para se tornarem neurônios produtores de dopamina. Cirurgiões as implantam no putâmen, uma região do cérebro envolvida no controle dos movimentos.

O ensaio de fase I/II da Universidade de Kyoto incluiu sete pacientes com idades entre 50 e 69 anos. Os sete foram avaliados quanto à segurança, e seis foram avaliados quanto à eficácia após 24 meses. O estudo foi realizado em um único centro, os participantes sabiam que estavam recebendo o tratamento e não havia grupo de controle. Um ensaio comparativo maior ajudaria a determinar quanto da melhora se deve às células.

Quatro dos seis pacientes avaliados quanto à eficácia melhoraram em testes de movimento realizados sem a medicação habitual. A melhora média foi de 9,5 pontos, ou 20,4%. Exames cerebrais registraram um aumento médio de 44,7% na produção de dopamina no putâmen.

A experiência cotidiana apresentou resultados menos consistentes. As pontuações médias de qualidade de vida e o tempo que os pacientes passavam com melhor ou pior controle dos sintomas com a medicação não mostraram melhora aparente. As pontuações que medem movimentos involuntários, chamados discinesia, aumentaram em seis dos sete pacientes.

Durante o acompanhamento, não foram observados eventos adversos graves, tumores nem crescimento excessivo do enxerto. Todos os participantes tiveram pelo menos um evento adverso; foram registrados 72 eventos leves e um moderado. O tacrolimo, medicamento usado para suprimir a rejeição imunológica, pode ter sido relacionado a problemas renais ou hepáticos em três pacientes.

O primeiro transplante após a aprovação foi realizado no Hospital Universitário de Kyoto no início de outubro de 2026. A paciente, uma mulher na faixa dos 50 anos, posteriormente voltou para casa e ao trabalho. A Sumitomo Pharma projetou tratar apenas um ou dois pacientes no ano fiscal de 2026, cerca de 10 no ano seguinte e de 10 a 20 no outro. O preço listado do tratamento é de ¥55.306.737, e a cobertura pelo seguro nacional começou em maio de 2026.

Datas importantes na transição para o uso clínico

O avanço do Japão ocorreu em programas de pesquisa distintos. Os primeiros transplantes oculares, a triagem de medicamentos em laboratório e os tratamentos cerebrais recentes contribuíram, cada um, com uma parte diferente da transição de células experimentais para produtos médicos.

• 2014: O Japão realizou seu primeiro transplante de células do epitélio pigmentar da retina derivadas de células iPS, que dão suporte ao tecido ocular sensível à luz.
• 2016: Segundo a Keio, seus pesquisadores identificaram, com modelos de células iPS, o potencial do ropinirol contra a ELA.
• Março de 2017: Foi realizado um transplante de células do epitélio pigmentar da retina produzidas a partir de células iPS de outra pessoa.
• 2018: O estudo da Keio sobre a medula espinhal recebeu aprovação do governo em fevereiro, os resultados laboratoriais sobre ELA foram publicados e o ensaio com ropinirol começou em dezembro.
• Junho de 2023: Os resultados clínicos do ROPALS foram publicados na Cell Stem Cell.
• Fevereiro de 2026: Foi anunciada a iniciativa de fabricação para a medula espinhal envolvendo a K Pharma e a Nikon Cell Innovation.
• Março e outubro de 2026: O AMCHEPRY recebeu aprovação condicional, seguida por seu primeiro transplante após a aprovação.
• 2027: A K Pharma pretende iniciar seu ensaio patrocinado pela empresa para a medula espinhal.

Outros programas estão desenvolvendo células de reposição para doenças cardíacas, diabetes, distúrbios oculares e tratamento do câncer. O ensaio de fase 3 da Cynata para osteoartrite prevê recrutar até 440 pacientes. A Matricelf planeja realizar em 2027 seu primeiro ensaio em seres humanos com tecido neural personalizado para lesões na medula espinhal.

Pesquisa psiquiátrica testa outro uso para células de pacientes

A equipe de Okano também está usando neurônios derivados de pessoas com esquizofrenia para estudar a atividade elétrica e a estrutura celular. Sua colaboração com a MaxWell Biosystems, da Suíça, usa tecnologia avançada de medição para examinar o comportamento desses neurônios.

A esquizofrenia representa uma dificuldade específica para a pesquisa de laboratório, porque experiências como alucinações e delírios costumam ser compreendidas por meio do que uma pessoa relata. Neurônios derivados de pacientes oferecem aos cientistas uma forma de investigar alterações celulares associadas à doença.

Okano descreveu a questão de tratamento que sua equipe espera investigar:

Se conseguirmos identificar as anormalidades elétricas nesses neurônios e testar se os medicamentos as corrigem, talvez possamos avançar diretamente para a aplicação clínica sem depender de modelos animais.

Ele espera que abordagens desse tipo possam reduzir parte do desenvolvimento de medicamentos, hoje estimado em 10 a 20 anos, para um ou dois anos. O projeto sobre esquizofrenia continua concentrado na compreensão das anormalidades celulares e em testar se os medicamentos conseguem corrigi-las.

A ELA, as lesões na medula espinhal e a doença de Parkinson mostram por que os próximos passos variam. O ropinirol precisa passar por novos testes clínicos. Os transplantes na medula espinhal exigem ensaios adicionais apoiados por uma fabricação confiável. O AMCHEPRY requer acompanhamento contínuo dos pacientes e coleta de evidências durante sua aprovação condicional. Para os pacientes, o acesso depende tanto dessas etapas práticas quanto da descoberta inicial.

Em resumo

• O primeiro ensaio da Keio sobre ELA indicou que o ropinirol poderia retardar a progressão em 27,9 semanas durante um ensaio de um ano; são necessários ensaios maiores.
• As respostas ao medicamento em neurônios motores produzidos a partir de células iPS dos participantes se correlacionaram com as respostas clínicas deles.
• Dois dos quatro participantes apresentaram melhora no estudo da Keio sobre a medula espinhal, e a K Pharma pretende iniciar um ensaio patrocinado pela empresa até 2027.
• O Japão aprovou condicionalmente o AMCHEPRY para a doença de Parkinson em março de 2026, com validade de sete anos e exigência de coleta adicional de evidências.
• O ensaio sobre Parkinson registrou melhora nos movimentos de alguns pacientes, além de aumento da discinesia e nenhuma melhora média na qualidade de vida.
• Fabricação, monitoramento de segurança, custo e capacidade dos hospitais especializados influenciarão a rapidez com que esses tratamentos chegarão aos pacientes.