Pesquisadores de Nagoya identificam nova via para eliminar proteína associada à ELA

Via de degradação de proteínas abre nova frente de pesquisa

Pesquisadores da Universidade de Nagoya e de instituições colaboradoras identificaram uma via que ajuda as células a degradar a TDP-43, proteína que se acumula de forma anormal em muitas pessoas com esclerose lateral amiotrófica (ELA). A descoberta aponta para uma possível maneira de enfrentar um dos processos associados à morte das células nervosas que controlam os movimentos.

O estudo, intitulado TBK1 eliminates aggregation-prone monomeric TDP-43 through an IFNβ-immunoproteasome pathway in ALS models, foi publicado em acesso aberto na revista EMBO Reports em 5 de outubro de 2026, com o DOI 10.1038/s44319-026-00953-8. Entre os autores estão Shohei Sakai, Kotaro Oiwa, Yohei Iguchi, Seiji Watanabe, Masahisa Katsuno e Koji Yamanaka.

A via envolve uma proteína chamada TBK1, um mensageiro imune chamado interferon beta (IFNβ) e um mecanismo celular conhecido como imunoproteassoma. Os pesquisadores descobriram que a interação com a TDP-43 ativa a TBK1. Em seguida, a TBK1 ativada atua por meio do IFNβ para induzir o imunoproteassoma, que degrada e remove a TDP-43.

A equipe sugere que esse sistema de degradação pode funcionar mal em pessoas com ELA, permitindo o acúmulo da proteína. Entender em que ponto esse processo falha pode ajudar os pesquisadores a identificar maneiras de apoiar a capacidade natural das células de eliminar materiais nocivos.

Outro estudo da Universidade de Nagoya, publicado em 10 de janeiro de 2024, identificou uma via diferente, que envolve uma enzima chamada IKKβ. Esse trabalho mostrou como a enzima poderia promover a degradação da TDP-43 anormal no citoplasma da célula, sem afetar a TDP-43 normal no núcleo.

As duas descobertas oferecem aos pesquisadores diferentes caminhos para investigar o mesmo problema: como remover a TDP-43 nociva e preservar as funções normais da proteína. A descoberta sobre a TBK1 envolve uma via de sinalização imune que ativa o mecanismo de degradação de proteínas. Já o estudo sobre a IKKβ descreve uma modificação química que ajuda a direcionar a TDP-43 para degradação.

Para pacientes e familiares, a importância imediata é a abertura de uma nova frente de pesquisa. Ainda não foi estabelecido se alguma das vias pode ser transformada em um tratamento seguro capaz de retardar a ELA em pessoas, nem quando poderiam começar os testes clínicos em humanos.

Por que a TDP-43 é importante na ELA

A ELA é uma doença progressiva em que os neurônios motores, células nervosas que enviam instruções aos músculos, morrem. Com o desaparecimento dessas instruções, os músculos enfraquecem e encolhem. Os movimentos ficam mais difíceis, e a doença pode acabar afetando os músculos necessários para engolir e respirar.

Em condições normais, a TDP-43 atua principalmente dentro do núcleo, compartimento que abriga o material genético da célula. Ela ajuda a controlar o RNA, moléculas envolvidas no transporte e no processamento das instruções genéticas. Por isso, as células precisam de um suprimento funcional dessa proteína.

Na ELA, a TDP-43 pode sair do núcleo e se acumular no citoplasma, a região da célula que o envolve. Ali, pode formar agregados, ou aglomerados. Esses depósitos anormais são considerados um dos principais fatores que contribuem para danos aos neurônios motores.

Um comunicado de pesquisa da Universidade de Nagoya, de 2024, afirma que a ELA esporádica representa mais de 90% dos casos. Esporádica significa que a doença ocorre sem um padrão familiar hereditário aparente. Segundo a universidade, a causa dessa forma da doença permanece desconhecida e os tratamentos não conseguem suprimir suficientemente sua progressão.

O desafio do tratamento, portanto, é mais específico do que simplesmente reduzir a quantidade de TDP-43 em todo o organismo. Os pesquisadores querem limitar o acúmulo nocivo e, ao mesmo tempo, proteger a proteína normal de que as células dependem.

Como a TBK1 ativa o processo de degradação

A TBK1 atua no início da via recém-descrita. Os pesquisadores descobriram que ela se torna ativa ao interagir com a TDP-43, conectando a presença da proteína a uma resposta que pode ajudar a removê-la.

A TBK1 ativada atua por meio do IFNβ, uma citocina. Citocinas são proteínas mensageiras que permitem às células se comunicar e coordenar respostas. Nessa via, o IFNβ ajuda a induzir o imunoproteassoma.

O proteassoma é uma máquina molecular que fragmenta proteínas em pedaços menores. As células usam essas máquinas para eliminar proteínas de que não precisam mais ou que foram danificadas. O imunoproteassoma é uma forma especializada associada às respostas imunes.

A sequência descrita pelos pesquisadores conecta essas funções: a TDP-43 interage com a TBK1, a TBK1 é ativada, o IFNβ transmite o sinal e o imunoproteassoma ajuda a degradar a TDP-43. Assim, uma proteína associada ao acúmulo nocivo também pode participar da ativação de uma via que a remove.

O estudo acompanhou essa sinalização pela TBK1, STING, IRF3, IFNβ e JAK/STAT até o imunoproteassoma. Essa via elimina a TDP-43 monomérica, formada por moléculas individuais da proteína e propensa à agregação, sem depender da autofagia, outro processo de degradação celular. “Aqui, identificamos um eixo TBK1-IFNβ-imunoproteassoma como uma nova via proteostática independente da autofagia que regula a eliminação da TDP-43”, escreveram os autores.

O trabalho incluiu experimentos com células neuronais e neurônios motores inferiores humanos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas, além da análise de neurônios motores da medula espinhal de pessoas com ELA e de experimentos com camundongos-modelo de ELA SOD1G93A que tiveram uma cópia do gene Tbk1 deletada. O IFNβ reduziu a TDP-43 monomérica nos neurônios motores derivados de células-tronco. No tecido de pacientes, a expressão do receptor de IFNβ estava reduzida nos neurônios motores da medula espinhal com patologia de TDP-43. Nos camundongos, a deleção de uma cópia do Tbk1 prejudicou a indução do imunoproteassoma e aumentou o acúmulo de proteínas marcadas com ubiquitina na medula espinhal.

Os pesquisadores propõem que o funcionamento insuficiente desse sistema pode contribuir para o acúmulo anormal de TDP-43 na ELA. Isso dá às pesquisas futuras um foco concreto: investigar qual etapa da cadeia falha e se é possível restaurar sua atividade.

O que mostrou o estudo anterior sobre a IKKβ

O professor Masahisa Katsuno e o professor assistente Yohei Iguchi, da Escola de Pós-Graduação em Medicina da Universidade de Nagoya, lideraram o estudo separado sobre a IKKβ, com Iguchi como primeiro autor. Os resultados foram publicados no Journal of Cell Biology em 10 de janeiro de 2024.

O comunicado da pesquisa sobre a IKKβ da universidade descreve uma enzima que promove seletivamente a degradação da TDP-43 no citoplasma. O artigo se intitula IκB kinase phosphorylates cytoplasmic TDP-43 and promotes its proteasome degradation e tem o DOI 10.1083/jcb.202302048.

A IKKβ é uma quinase, um tipo de enzima que liga grupos fosfato a proteínas. Esse processo, chamado fosforilação, pode alterar o comportamento de uma proteína, sua localização ou a maneira como outros mecanismos celulares lidam com ela.

A equipe descobriu que a IKKβ modifica a TDP-43 especialmente no Ser92. Esse nome indica uma serina, um dos aminoácidos que formam a proteína, na posição 92. A modificação nesse ponto promoveu a degradação da proteína pelo proteassoma.

A localização dessa modificação é importante. Já se sabia que a TDP-43 anormal na ELA apresenta excesso de grupos fosfato próximo à extremidade carboxila, uma das pontas da proteína. Os pesquisadores identificaram um papel da fosforilação em outra região, especialmente no Ser92, mais perto da extremidade oposta.

A fosforilação pode ter efeitos diferentes dependendo do local em que ocorre. Neste caso, a modificação foi associada à degradação mais rápida da TDP-43, oferecendo uma etapa molecular específica para os pesquisadores investigarem.

Preservar a proteína útil e reduzir os danos

Segundo a universidade, a IKKβ direcionou a TDP-43 patológica no citoplasma para degradação sem afetar o funcionamento da TDP-43 normal no núcleo. Essa seletividade aborda uma dificuldade central: a proteína é necessária para a atividade normal das células e também está envolvida na doença.

Os pesquisadores também testaram o efeito em células nervosas do hipocampo de camundongos, região do cérebro envolvida na aprendizagem e na memória. Eles descobriram que a IKKβ reduziu a agregação da TDP-43 e atenuou os danos associados a esses agregados.

A combinação é importante: no experimento, a redução dos aglomerados veio acompanhada de menos danos às células nervosas. Assim, o trabalho examinou tanto a quantidade de proteína acumulada quanto uma consequência biológica desse acúmulo.

O experimento foi feito com neurônios do hipocampo, enquanto a ELA afeta principalmente os neurônios motores. O próximo desafio de pesquisa é entender como o efeito protetor funciona nas células mais diretamente afetadas pela ELA e como poderia ser mantido em um organismo vivo.

O que revelou o tecido da medula espinhal

A equipe de pesquisa sobre a IKKβ desenvolveu um anticorpo projetado para reconhecer a TDP-43 fosforilada no Ser92. Anticorpos podem ser usados como ferramentas de detecção altamente específicas, permitindo aos pesquisadores localizar uma proteína ou modificação química específica em tecidos observados ao microscópio.

Quando aplicaram esse anticorpo a amostras de medula espinhal de pessoas com ELA, os pesquisadores observaram marcação em alguns agregados dentro dos neurônios motores. Isso mostrou que a modificação no Ser92 identificada nos experimentos também estava presente em tecidos humanos afetados pela doença.

A universidade interpretou o resultado como um indício de que um mecanismo de degradação ativa da TDP-43 talvez já funcione, até certo ponto, na ELA. Sua atividade pode ser fraca demais para acompanhar o ritmo do processo da doença.

A descoberta sobre a TBK1 levanta uma possibilidade relacionada por meio de outra via: as células podem ter mecanismos capazes de eliminar a TDP-43, mas não conseguir ativá-los ou mantê-los funcionando adequadamente. As duas linhas de pesquisa concentram a atenção no equilíbrio entre o acúmulo de proteínas e a capacidade da célula de removê-las.

Por que a sinalização imune exige cautela

A TBK1, o IFNβ e o imunoproteassoma conectam a nova via de degradação à atividade imune. O estudo sobre a IKKβ também envolve uma enzima com funções imunes conhecidas, embora a ação descrita sobre a TDP-43 siga outro caminho.

Em condições normais, a IKKβ forma um complexo com outra quinase, a IKKα, e uma proteína de suporte chamada NEMO. Esse complexo regula o NF-κB, um sistema de sinalização envolvido em respostas imunes, inflamação e outras atividades celulares. A equipe de Nagoya investigou um papel da IKKβ na ELA que ainda não havia sido estudado.

Essas funções mais amplas tornam a precisão uma preocupação prática importante. Um tratamento destinado a melhorar a eliminação da TDP-43 precisaria levar em conta as outras funções das proteínas que ele tem como alvo. Os pesquisadores também precisariam determinar qual nível de atividade é benéfico e de quais células ela é necessária.

Os estudos identificam processos biológicos concretos a investigar: a ativação da via TBK1 e IFNβ, a indução do imunoproteassoma e a modificação da TDP-43 no Ser92 pela IKKβ. Na pesquisa sobre a ELA, o objetivo comum é tornar a degradação de proteínas eficaz o suficiente para proteger os neurônios vulneráveis e preservar as funções celulares normais.

Principais pontos

• Pesquisadores da Universidade de Nagoya identificaram uma via que conecta a TBK1, o IFNβ e o imunoproteassoma à remoção da TDP-43.
• A equipe sugere que a atividade insuficiente dessa via pode contribuir para o acúmulo de proteínas na ELA.
• Um estudo separado, publicado em 10 de janeiro de 2024, descobriu que a IKKβ promove a degradação da TDP-43 ao modificá-la, especialmente no Ser92.
• A IKKβ atuou seletivamente sobre a TDP-43 no citoplasma, sem afetar a TDP-43 normal no núcleo.
• Experimentos com neurônios do hipocampo de camundongos mostraram redução da agregação de proteínas e dos danos celulares.
• Alguns agregados em amostras de medula espinhal de pessoas com ELA apresentavam a modificação no Ser92.
• Transformar essas descobertas em tratamentos exigirá mais pesquisas sobre eficácia, administração e segurança.