Japão questiona dados usados na aprovação do Tavneos enquanto mortes por danos hepáticos colocam medicamento sob análise

Japão avalia medidas após problemas em dados de ensaios e lesões hepáticas

O Ministério da Saúde do Japão afirmou em 21 de outubro de 2026 que documentos apresentados pela Kissei Pharmaceutical Co. para obter a aprovação do Tavneos, medicamento contra vasculite, podem ter problemas de confiabilidade. A declaração acrescenta dúvidas sobre as evidências dos ensaios clínicos do medicamento a uma investigação já em curso sobre casos fatais de lesões hepáticas.

O ministério reiterou o pedido para que as instituições médicas evitem iniciar o tratamento com Tavneos em novos pacientes. A pasta pretende decidir até o fim de 2026 se tomará medidas administrativas, que podem incluir a revogação da aprovação do medicamento.

A Agência de Produtos Farmacêuticos e Dispositivos Médicos do Japão constatou que as avaliações de casos de ensaios clínicos foram refeitas com métodos inadequados. Essas avaliações ajudam a determinar se os pacientes melhoraram durante um ensaio e se o medicamento atendeu aos critérios usados para julgar sua eficácia.

O Tavneos, também conhecido como avacopan, começou a ser vendido no Japão em junho de 2022. As informações do produto já listam disfunção hepática como reação adversa grave. Em maio, a Kissei informou que 20 pessoas que tomavam o medicamento haviam morrido com disfunção hepática, embora posteriormente se tenha constatado que outra causa levou a uma das mortes.

A análise japonesa reúne duas questões com consequências imediatas para os pacientes: a confiabilidade das evidências que embasaram a aprovação e o risco de danos hepáticos graves durante o tratamento. Preocupações semelhantes levaram autoridades regulatórias dos Estados Unidos e da Europa a examinar o medicamento.

O que o Japão encontrou nas evidências usadas para a aprovação

A constatação da agência japonesa diz respeito à forma como os casos dos ensaios foram avaliados, incluindo o uso de métodos inadequados para reavaliá-los. Os resultados de ensaios clínicos dependem de critérios consistentes para determinar se um tratamento funcionou. Reavaliar os casos pode alterar os resultados que as autoridades regulatórias usam para ponderar os benefícios e os riscos de um medicamento.

O ministério ainda não anunciou sua decisão administrativa final. O prazo informado é o fim deste ano, enquanto continua em vigor o pedido para evitar iniciar o tratamento em novos pacientes.

A Kissei afirmou que está fornecendo as informações necessárias à Agência de Produtos Farmacêuticos e Dispositivos Médicos e mantendo discussões com o Ministério da Saúde. Em 15 de maio, a empresa começou a pedir aos profissionais de saúde que evitassem prescrever Tavneos a novos pacientes.

Para quem já toma o medicamento, a Kissei pediu aos profissionais de saúde que expliquem os riscos hepáticos e decidam se o tratamento deve continuar. Assim, uma avaliação com o profissional responsável pelo tratamento é a medida prática imediata para os pacientes que já usam o medicamento.

Como evoluíram os dados de segurança no Japão

Estima-se que 8.503 pacientes no Japão tenham recebido Tavneos até 27 de abril. Até o anúncio de maio, a Kissei havia informado 22 casos de síndrome do desaparecimento dos ductos biliares, uma condição grave que envolve danos aos pequenos canais por onde a bile sai do fígado.

Treze das 20 mortes relatadas inicialmente foram associadas a essa condição. Vinte dos 22 casos da síndrome do desaparecimento dos ductos biliares surgiram nos três primeiros meses de tratamento, o que indica que grande parte dos danos relatados ocorreu no início do tratamento.

Em 1º de maio, a Kissei incluiu a síndrome do desaparecimento dos ductos biliares na lista de reações adversas graves das informações do produto. A constatação posterior de que outra causa levou a uma das 20 mortes altera o relato inicial dos óbitos; a empresa também havia informado que, em alguns casos, não foi possível determinar uma relação causal com o Tavneos.

Em sua declaração de 15 de maio, a Amgen, detentora dos direitos do medicamento nos Estados Unidos, descreveu os relatos japoneses como 20 casos fatais de lesão hepática grave entre mais de 8.500 pacientes tratados. A empresa afirmou que, em alguns dos casos incluídos, a relação causal com o medicamento era incerta.

A Amgen também abordou nessa declaração a experiência nos Estados Unidos:

Não houve mortes conhecidas nos Estados Unidos associadas a lesões hepáticas graves, incluindo a síndrome do desaparecimento dos ductos biliares (VBDS), entre os mais de 8.000 pacientes tratados com TAVNEOS no país.

A declaração da empresa apresenta sua posição em maio. O anúncio de outubro do Ministério da Saúde do Japão acrescenta a reclassificação posterior de uma morte e as preocupações com os documentos apresentados para a aprovação.

O que a FDA constatou em sua análise de lesões hepáticas

A Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA, na sigla em inglês) apresentou conclusões detalhadas sobre segurança em seu comunicado de segurança de 31 de março. Ao analisar casos registrados até 9 de outubro de 2024, a agência identificou 76 ocorrências de lesão hepática induzida por medicamentos com evidências razoáveis de associação causal com o avacopan.

Setenta e quatro casos tiveram desfechos graves, incluindo 54 hospitalizações e oito mortes. O Japão respondeu por 66 dos 76 casos, cerca de 87%, ante cinco nos Estados Unidos, quatro na Europa e um no Canadá.

As oito mortes identificadas pela FDA vieram de sua análise de casos até outubro de 2024; o número inicial de 20 informado pela Kissei dizia respeito a relatos posteriores no Japão. Os dois números abrangem períodos de notificação e grupos de casos diferentes.

Entre os 73 casos com informações sobre o momento de início, o intervalo mediano entre o começo do uso de avacopan e o surgimento da lesão hepática foi de 46 dias. O menor intervalo foi de 22 dias e o maior, de 140 dias. Uma mediana de 46 dias significa que metade desses casos começou antes desse prazo e metade, depois.

A FDA baseou suas conclusões no banco de dados global de segurança do solicitante, em artigos médicos publicados e no sistema de notificação de eventos adversos da agência. A FDA afirmou que lesões hepáticas fatais e a síndrome do desaparecimento dos ductos biliares representam novos riscos de segurança, embora a toxicidade hepática já tivesse sido identificada durante os ensaios clínicos e incluída nas informações do produto.

Por que danos aos ductos biliares podem ser graves

A síndrome do desaparecimento dos ductos biliares ocorre quando os ductos biliares dentro do fígado são destruídos progressivamente e desaparecem. A bile é um líquido que ajuda o organismo a digerir gorduras e eliminar determinados resíduos. Quando sua passagem é bloqueada ou reduzida, substâncias que deveriam sair do fígado podem se acumular.

A FDA identificou sete casos da síndrome confirmados por biópsia, procedimento que examina uma pequena amostra de tecido. Os sete pacientes foram hospitalizados e três morreram. Seis casos foram relatados no Japão e um no Canadá.

Esses sete casos estavam incluídos entre os 76 casos de lesão hepática identificados pela FDA. Nesse grupo menor, o tempo mediano até a lesão hepática também foi de 46 dias, com casos que começaram entre 33 e 59 dias após o início do tratamento.

A agência alertou que a condição pode causar danos permanentes ao fígado. Ela pode vir acompanhada de amarelamento da pele ou dos olhos, coceira e cansaço. Esses sintomas são importantes porque os danos hepáticos podem se manifestar inicialmente por alterações que o paciente poderia atribuir à doença ou ao cansaço do dia a dia.

Orientações para pacientes e profissionais de saúde

A FDA recomenda exames do painel hepático a cada duas semanas durante o primeiro mês de tratamento com Tavneos, mensalmente nos cinco meses seguintes e, depois, quando houver indicação clínica. Esses exames de sangue medem substâncias que podem sinalizar danos às células do fígado ou problemas no fluxo da bile.

As orientações determinam que os profissionais de saúde suspendam prontamente o Tavneos, avaliem o paciente e considerem um tratamento alternativo se os níveis das enzimas hepáticas ALT ou AST ultrapassarem três vezes o limite superior da normalidade, ou se a fosfatase alcalina ultrapassar duas vezes esse limite. A agência dá a mesma orientação quando os pacientes apresentam sintomas de alteração no fluxo da bile, como icterícia ou coceira.

Segundo a FDA, pacientes cujos exames alterados ou sintomas não melhorarem devem ser encaminhados a um hepatologista, médico especializado em doenças do fígado.

A agência recomenda que os pacientes entrem em contato imediatamente com um profissional de saúde caso apresentem cansaço fora do comum, náuseas, vômitos, coceira incomum, fezes claras, amarelamento da pele ou dos olhos, urina escura, inchaço abdominal ou dor na parte superior direita do abdômen. Também pede que conversem com o profissional de saúde sobre a continuidade do Tavneos ou a troca por outro tratamento.

O pedido do Japão diz respeito a evitar novas prescrições, enquanto as decisões sobre pacientes que já usam o medicamento exigem uma avaliação do tratamento e dos riscos hepáticos. A própria doença subjacente pode causar danos a órgãos importantes, o que torna essencial manter o acompanhamento médico durante qualquer mudança de medicação.

Por que o Tavneos é usado contra uma doença grave

O Tavneos trata a vasculite associada a autoanticorpos anticitoplasma de neutrófilos em atividade grave, geralmente chamada de vasculite associada a ANCA. Esse grupo de doenças raras ocorre quando o sistema imunológico ataca os vasos sanguíneos, causando inflamação que pode prejudicar órgãos.

A FDA aprovou o Tavneos em 7 de outubro de 2021 para adultos com granulomatose com poliangiite ou poliangiite microscópica, duas formas da doença. Nos Estados Unidos, o medicamento é usado junto com glicocorticoides e outros tratamentos padrão. Glicocorticoides são medicamentos que reduzem a inflamação e suprimem a atividade imunológica.

A FDA afirma que o Tavneos não elimina o uso de glicocorticoides. Portanto, os pacientes podem receber vários medicamentos como parte de um plano de tratamento, em vez de tomar apenas Tavneos.

Em sua declaração de maio, a Amgen defendeu a eficácia do medicamento e o equilíbrio entre seus benefícios e riscos. A empresa afirmou que advertências sobre lesões hepáticas graves e orientações para monitorar o fígado constavam das informações de prescrição nos Estados Unidos desde a aprovação, em 2021. Agora, as autoridades regulatórias examinam tanto os dados de segurança posteriores ao lançamento quanto as evidências usadas para embasar a aprovação.

Como avançou o escrutínio regulatório

O anúncio de outubro do Japão ocorre após meses de medidas relacionadas às evidências dos ensaios do medicamento e aos riscos hepáticos. Os principais acontecimentos envolveram várias jurisdições:

• 30 de janeiro de 2026: A Agência Europeia de Medicamentos iniciou uma análise após preocupações com a integridade dos dados de um ensaio clínico em fase avançada.
• 31 de março: A FDA publicou um comunicado de segurança sobre lesões hepáticas graves, incluindo casos fatais e síndrome do desaparecimento dos ductos biliares.
• 27 de abril: O Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos da FDA propôs retirar a aprovação do medicamento nos Estados Unidos, citando a falta de eficácia demonstrada e declarações materialmente imprecisas no pedido de aprovação.
• 1º de maio: A Kissei incluiu a síndrome do desaparecimento dos ductos biliares nas informações do produto no Japão.
• 15 de maio: A Kissei começou a pedir aos profissionais de saúde que evitassem iniciar o tratamento com Tavneos em novos pacientes.
• 21 de outubro: O Ministério da Saúde do Japão anunciou preocupações com a confiabilidade dos documentos apresentados para a aprovação e reiterou o pedido sobre novos pacientes.

A proposta de retirada da aprovação nos Estados Unidos e a possível revogação no Japão são medidas regulatórias ainda em análise. O Ministério da Saúde do Japão estabeleceu o fim de 2026 como prazo para decidir sua resposta administrativa.

Quais empresas são responsáveis pelo medicamento?

A Kissei, sediada em Matsumoto, na província de Nagano, obteve em 2017 os direitos exclusivos do Tavneos no Japão junto à Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma. Em 2016, a Vifor havia adquirido direitos comerciais para mercados selecionados da desenvolvedora do medicamento, a ChemoCentryx.

A Amgen adquiriu a ChemoCentryx em 2022 e detém os direitos do medicamento nos Estados Unidos. Em sua declaração de maio, a Amgen afirmou que a relação com autoridades regulatórias, profissionais de saúde e pacientes fora dos Estados Unidos é conduzida pelas empresas detentoras dos direitos em cada jurisdição.

O Tavneos representa uma parcela substancial dos negócios da Kissei. No exercício fiscal de 2025, a empresa registrou vendas de 11,52 bilhões de ienes com o medicamento, em um total de 97,41 bilhões de ienes. Esses números representam cerca de 11,8% das vendas da empresa, ou quase um iene a cada oito.

Em maio, a Kissei afirmou que estava avaliando o impacto sobre seus resultados. Para pacientes e instituições médicas, o foco imediato é o pedido do ministério para evitar o início de novos tratamentos, a análise cuidadosa dos tratamentos em curso e a decisão regulatória esperada antes do fim do ano.

Principais pontos

• O Japão identificou preocupações com a confiabilidade dos documentos usados na aprovação do Tavneos, incluindo a reavaliação inadequada de casos de ensaios clínicos.
• O Ministério da Saúde reiterou o pedido para evitar iniciar o tratamento em novos pacientes e pretende tomar uma decisão até o fim de 2026, que pode incluir a revogação da aprovação.
• A Kissei informou inicialmente 20 mortes envolvendo disfunção hepática; posteriormente, uma delas foi atribuída a outra causa.
• A FDA identificou 76 casos de lesão hepática até outubro de 2024, incluindo oito mortes. Sessenta e seis casos ocorreram no Japão.
• Danos graves aos ductos biliares e lesões hepáticas muitas vezes surgiram no início do tratamento, reforçando a necessidade de monitoramento rigoroso e avaliação clínica rápida dos sintomas.
• A análise dos dados dos ensaios na Europa e a proposta de retirada da aprovação nos Estados Unidos aumentam a incerteza regulatória em torno do medicamento.