Quatro pacientes não apresentam tumores relacionados ao transplante até quatro anos após terapia com iPSCs para a medula espinhal

Quatro pacientes, de dois a quatro anos de monitoramento de segurança

Quatro homens com lesões graves na medula espinhal cervical não apresentaram formação de tumores nem eventos adversos atribuídos às células progenitoras neurais transplantadas durante dois a quatro anos de acompanhamento em um estudo clínico japonês. Cada paciente recebeu 2 milhões de células produzidas a partir de células-tronco pluripotentes induzidas, ou iPSCs, injetadas na região lesionada da medula espinhal. Dois deles passaram depois da categoria mais grave de comprometimento da medula espinhal para categorias que indicam alguma recuperação dos movimentos abaixo da lesão.

Os resultados, publicados em 21 de julho de 2026 no estudo da Nature Medicine, mostram que o procedimento pode ser realizado com um perfil de segurança aceitável em um grupo pequeno e cuidadosamente selecionado. Eles não demonstram que as células causaram as melhoras. O estudo teve quatro participantes, nenhum grupo de comparação definido aleatoriamente e nenhuma demonstração direta de que as células transplantadas sobreviveram ou se tornaram partes funcionais da medula espinhal.

O Hospital Universitário de Keio e o Centro Médico Murayama conduziram a pesquisa com pacientes tratados no período subagudo, nas semanas logo após a lesão. O estudo foi o primeiro transplante clínico de células-tronco/progenitoras neurais derivadas de iPSCs em uma medula espinhal humana lesionada. Seu principal objetivo era avaliar a segurança, enquanto a recuperação neurológica foi analisada como desfecho exploratório.

Essa distinção é importante: evitar o crescimento celular anormal é uma etapa necessária para um possível tratamento, mas comprovar que um transplante restaura funções exige mais testes. Os resultados justificam a continuidade da avaliação clínica, mas não permitem concluir que já existe uma terapia eficaz pronta para uso rotineiro.

Quem recebeu o transplante?

Sete pessoas passaram por triagem entre dezembro de 2021 e novembro de 2023, e quatro atenderam aos critérios para o transplante. Todos eram homens, com idades entre 26 e 66 anos e lesões nos níveis cervicais C4 a C6, na região do pescoço. Os quatro receberam novamente a classificação A da Escala de Comprometimento da American Spinal Injury Association, conhecida como AIS A, no dia do transplante.

AIS A significa que os exames não detectam função sensorial nem motora nos segmentos sacrais mais baixos usados para classificar uma lesão da medula espinhal. A classificação descreve uma lesão clinicamente completa, mas não necessariamente uma medula fisicamente seccionada. O protocolo registrado excluiu lesões com secção completa ou vários pontos lesionados.

O protocolo permitia uma faixa mais ampla de lesões, de C3/C4, no pescoço, a T10, na região torácica, e incluía homens e mulheres com 18 anos ou mais. Portanto, os participantes efetivos representaram um grupo mais restrito do que os critérios de elegibilidade. Os resultados desses quatro homens não permitem estabelecer segurança ou benefício para todos os tipos de lesão medular.

Os pacientes também precisavam apresentar estabilidade neurológica e condições para passar por cirurgia, imunossupressão e avaliações repetidas. Infecção ativa, disfunção importante de órgãos e problemas respiratórios graves estavam entre os motivos de exclusão. Após a estabilização da coluna em hospitais de atendimento agudo, os candidatos foram transferidos para o Hospital Universitário de Keio para avaliação.

Como as células foram preparadas e administradas

Células-tronco pluripotentes induzidas são células adultas reprogramadas para um estado em que podem produzir muitos tipos de células. O transplante usou células progenitoras neurais, que têm capacidade mais limitada de se desenvolver em células nervosas e células de suporte chamadas glia. A proposta é introduzir células que possam ajudar a reparar o tecido neural lesionado, em vez de transplantar iPSCs indiferenciadas.

A linhagem celular inicial, YZWJs513, veio do sangue do cordão umbilical doado por uma pessoa saudável e foi estabelecida pelo Centro de Pesquisa e Aplicação de Células iPS da Universidade de Kyoto em condições de Boas Práticas de Fabricação. O Hospital Nacional de Osaka produziu as células progenitoras neurais, que atenderam a padrões de qualidade predefinidos antes do uso.

O produto foi congelado para armazenamento e transporte até Keio. Quatro dias antes do transplante, as células foram descongeladas e cultivadas. Também receberam tratamento de 24 horas com um inibidor da gama-secretase para suprimir a sinalização Notch, uma via envolvida na regulação do desenvolvimento celular. O líquido de cultura e o inibidor foram removidos antes de as células serem suspensas em líquido cefalorraquidiano artificial.

Cada participante recebeu uma injeção de 2 milhões de células no centro da lesão medular. A reabilitação padrão continuou pelo sistema nacional de seguro-saúde do Japão. Como o transplante ocorreu junto com a reabilitação e a recuperação natural, não é possível atribuir apenas às células as mudanças posteriores na função.

O que o monitoramento de segurança constatou

Os quatro participantes completaram o estudo inicial de 52 semanas. Os pesquisadores registraram 84 eventos adversos, contando separadamente as ocorrências repetidas. Esse total é um contexto importante para a principal conclusão: o estudo não relatou ausência de problemas médicos. Em vez disso, não identificou eventos adversos atribuídos às células transplantadas.

Um evento se enquadrou na definição de evento adverso grave: uma medição transitória de potássio no sangue de 6 miliequivalentes por litro. O participante não apresentou sintomas, o resultado se normalizou espontaneamente e os pesquisadores consideraram que era mais provavelmente um artefato da coleta de sangue do que uma alteração clínica real.

Dois eventos moderados foram atribuídos à operação: aumento das secreções das vias aéreas superiores e vazamento de líquido cefalorraquidiano. Outros 22 eventos leves ou moderados foram considerados relacionados ao tacrolimo, medicamento usado para suprimir a resposta imunológica contra as células doadoras. Os quatro participantes apresentaram baixos níveis de magnésio e infecções do trato urinário. Infecções urinárias são comuns após lesões da medula espinhal, mas não foi possível descartar uma contribuição do tacrolimo.

O tacrolimo foi iniciado um dia antes do transplante, continuou por seis meses e foi suspenso até o nono mês. Portanto, os resultados abrangem tanto o período de imunossupressão quanto um período mais longo após seu término, quando poderiam surgir problemas tardios.

Exames de imagem não indicaram crescimento anormal

Uma das principais preocupações com terapias derivadas de células-tronco pluripotentes é que células indesejadas possam se multiplicar de forma anormal ou formar tumores. Os pesquisadores fizeram exames repetidos de ressonância magnética, ou MRI, e uma tomografia por emissão de pósitrons (PET) de corpo inteiro na semana 24 para procurar alterações suspeitas. A PET mede a captação de um marcador radioativo e pode ajudar a identificar áreas de atividade metabólica incomum.

Durante o primeiro ano, nem a MRI nem a PET mostraram sinais de proliferação celular anormal na medula espinhal. Exames posteriores também não apontaram tumores ou outras anormalidades atribuídas ao enxerto. Alguns pacientes apresentaram alterações compatíveis com mielomalácia crônica, isto é, tecido medular lesionado ou amolecido, que os pesquisadores consideraram condizentes com a evolução natural da lesão original.

O acompanhamento durou quatro anos para o primeiro paciente, três anos para o segundo, dois anos e meio para o terceiro e dois anos para o quarto. Não foram identificados eventos adversos graves tardios nem piora neurológica progressiva. Essas observações sustentam a segurança nos períodos estudados, mas quatro pacientes são insuficientes para descartar complicações incomuns.

O que mudou nos movimentos e na independência cotidiana?

Os quatro pacientes melhoraram nas avaliações da função motora e da independência durante o período inicial do estudo. A pontuação motora dos Padrões Internacionais para a Classificação Neurológica da Lesão Medular, que varia de 0 a 100, mede a função muscular. A melhora mediana entre o início do estudo e a avaliação relatada na semana 52 foi de 13 pontos, com ganhos individuais entre 10 e 40.

As pontuações motoras aumentaram mais rapidamente nas primeiras 12 semanas após o transplante, seguidas por ganhos mais lentos na maioria dos participantes ao longo do primeiro ano. Os testes sensoriais de toque leve e picada também melhoraram. Essas medidas descrevem a recuperação observada, mas não explicam sua causa.

Dois participantes mudaram de categoria AIS: um passou de A para C e outro, de A para D. Ambas as categorias indicam lesão motora incompleta, com movimento voluntário abaixo do nível da lesão. A categoria D exige que uma proporção maior dos músculos avaliados abaixo desse nível tenha força suficiente para se mover contra a gravidade. Uma melhora na classificação AIS, por si só, não comprova uma capacidade específica, como caminhar sem ajuda.

As pontuações na Medida de Independência da Medula Espinhal III, que avalia atividades cotidianas, também aumentaram em todos os participantes. Depois do primeiro ano, a função motora e as categorias AIS permaneceram em grande parte estáveis. Pequenas quedas posteriores nas pontuações de independência de dois participantes refletiram mudanças na forma de controlar a bexiga escolhidas por conveniência, e não piora neurológica.

Como a recuperação se comparou à do grupo do registro

Para contextualizar as mudanças, os pesquisadores usaram o Banco de Dados do Estudo de Centro Único do Japão sobre Lesões da Medula Espinhal, do Centro de Lesões Medulares de Fukuoka. Entre 986 pacientes hospitalizados de 2013 a 2024, identificaram 52 que atendiam aos critérios de elegibilidade do estudo. Essa foi uma comparação histórica, não um grupo de controle recrutado ao mesmo tempo que os pacientes transplantados.

Na análise do registro com pacientes que tinham medições disponíveis em cada avaliação, o ganho mediano na pontuação motora foi de 5 pontos na semana 24 e 7 pontos na semana 52. Os ganhos correspondentes no grupo transplantado foram de 7 e 13 pontos. Na semana 52, portanto, a melhora mediana do grupo transplantado foi 6 pontos maior que a registrada no grupo de comparação.

A ausência de medições em avaliações posteriores alterou as estimativas do registro. Uma análise que considerou como resultado atual a última medição registrada de cada paciente apontou ganhos medianos de 4 pontos nas duas avaliações. Esse método mantém na análise os pacientes sem medições posteriores, mas pressupõe que seu estado permaneceu igual ao da última avaliação.

Dois dos quatro pacientes transplantados, ou 50%, chegaram à categoria AIS C ou superior. No registro, isso ocorreu em 3 de 25 pacientes com avaliações disponíveis na semana 52, ou 12%, e em 8 de 52 pacientes, ou 15,4%, na análise que considerou a última medição registrada. As diferenças são animadoras, mas cada paciente transplantado representa 25 pontos percentuais. O pequeno número de participantes, os dados ausentes do registro e as diferenças na seleção dos pacientes impedem concluir com segurança que o transplante superou o tratamento padrão.

O que ainda não foi comprovado

O estudo foi aberto, ou seja, pacientes e profissionais de saúde sabiam que o tratamento havia sido administrado, e todos os participantes o receberam. Sem a designação aleatória para um grupo de comparação contemporâneo, não é possível separar com segurança os efeitos do transplante daqueles da recuperação espontânea, da reabilitação ou de outros aspectos do cuidado. Os autores afirmam explicitamente que as melhoras não podem ser atribuídas ao transplante.

Os pesquisadores também não conseguiram demonstrar diretamente a sobrevivência do enxerto, sua diferenciação em diferentes tipos de células neurais ou a formação de conexões funcionais com os circuitos nervosos existentes nos pacientes. A estabilidade nos exames de imagem e a ausência de piora após o fim do tacrolimo são compatíveis com a persistência do enxerto, mas não provam que as células sobreviveram ou contribuíram para a recuperação.

Os testes imunológicos não encontraram relação clara entre a compatibilidade com o doador e os desfechos neurológicos. Dois pacientes compartilhavam variantes do doador em todos os seis locais principais do antígeno leucocitário humano examinados, enquanto os outros dois apresentavam compatibilidade muito limitada. Não foram identificados sinais de rejeição, mas quatro casos não permitem determinar o grau de compatibilidade necessário para futuros receptores.

Dor e rigidez muscular também foram monitoradas. Todos os participantes relataram algum tipo de dor, mas nenhum desenvolveu dor persistente com intensidade igual ou superior a 5 na escala numérica usada; os sintomas puderam ser controlados com medicamentos orais. Três apresentaram espasticidade leve no tornozelo na semana 52, sem espasticidade mais grave ou necessidade de tratamento invasivo. Avaliações posteriores não encontraram aumento consistente da dor neuropática.

O cronograma da publicação e os próximos passos

O trabalho foi liderado por Hideyuki Okano, diretor e professor do Centro de Pesquisa em Medicina Regenerativa da Universidade de Keio, e Masaya Nakamura, professor e chefe do Departamento de Cirurgia Ortopédica de Keio. O comunicado de Keio de 27 de julho reúne os resultados clínicos iniciais e as observações de segurança posteriores, além de apoiar o desenvolvimento contínuo da abordagem.

O registro do estudo UMIN, identificado como UMIN000035074, especificava o transplante entre 14 e 28 dias após a lesão, eventos adversos até um ano como desfecho primário e eficácia como desfecho secundário. O registro informa que o recrutamento foi concluído. As datas administrativas e o status da publicação devem ser diferenciados do artigo publicado posteriormente:

• 1º de dezembro de 2020: as informações do estudo foram divulgadas publicamente no registro.
• De dezembro de 2021 a novembro de 2023: sete candidatos passaram por triagem e quatro foram incluídos.
• 30 de novembro de 2024: o registro informa a data do último acompanhamento.
• 18 de setembro de 2025: o registro informa a conclusão da análise.
• 21 de julho de 2026: os resultados combinados foram publicados on-line na Nature Medicine.
• 27 de julho de 2026: Keio publicou seu comunicado sobre os resultados.

A versão do registro modificada pela última vez em outubro de 2025 ainda classifica os resultados como não publicados e não inclui dados de desfecho. Portanto, ela não reflete a publicação de julho de 2026 nem toda a duração do acompanhamento relatada no artigo. O artigo também informa os registros UMIN000050104 e jRCTa031190228.

Esses documentos não anunciam uma data para um novo estudo, uma decisão regulatória ou a disponibilidade clínica rotineira do tratamento. O próximo desafio científico é testar o benefício com mais confiabilidade em outros pacientes, mantendo o monitoramento de problemas de segurança tardios e encontrando formas de avaliar se o enxerto sobrevive e funciona.

Principais pontos

• Quatro homens com lesões cervicais completas da medula espinhal receberam, cada um, 2 milhões de células progenitoras neurais derivadas de iPSCs.
• Não foram identificados tumores nem eventos adversos atribuídos às células transplantadas durante dois a quatro anos de acompanhamento.
• O estudo registrou 84 eventos adversos, incluindo problemas associados à cirurgia e à imunossupressão.
• A melhora mediana na pontuação motora chegou a 13 pontos na semana 52, e dois pacientes passaram de AIS A para C ou D.
• Os números de recuperação foram superiores aos de comparações históricas com o registro, mas o estudo não permite concluir que o transplante causou os ganhos.
• A sobrevivência e a função do enxerto não foram demonstradas diretamente, e são necessários mais estudos clínicos.