Estudo japonês sobre demência encontra diferentes associações entre APOE ε4 e fatores de risco modificáveis

Menor probabilidade de demência associada a menos fatores de risco, mesmo com uma cópia de APOE ε4

Um estudo com 9.605 adultos japoneses com 65 anos ou mais constatou que um perfil mais favorável de saúde e estilo de vida estava associado a menor probabilidade de demência entre pessoas com uma cópia de APOE ε4, um importante fator genético de risco para a doença de Alzheimer. A mesma associação foi observada em pessoas sem cópias de ε4, mas não foi demonstrada entre os 87 participantes com duas cópias.

As diferenças foram expressivas. Em comparação com pessoas do mesmo grupo genético com pontuações de risco mais altas, aquelas com pontuações mais baixas apresentaram probabilidade ajustada de demência já existente 65% menor entre as pessoas sem ε4 e 40% menor entre as que tinham uma cópia. Essas são diferenças nas chances, não uma prova de que mudar hábitos reduziria em tais proporções o risco futuro de demência de uma pessoa.

Entre as pessoas com duas cópias de ε4, a prevalência de demência foi semelhante nas duas categorias de risco: 17,4% no grupo com pontuação mais baixa e 16,7% no grupo com pontuação mais alta. Esse resultado deve ser interpretado com cautela, porque esse subgrupo genético era pequeno e suas estimativas estatísticas eram imprecisas.

O comunicado de pesquisa da Universidade de Kyushu, datado de 5 de junho de 2026, apresenta os resultados como evidência de que o controle de fatores modificáveis pode ajudar pessoas com alguma predisposição hereditária. O estudo em si, porém, avaliou demência e fatores de risco no mesmo momento. Não testou um programa de prevenção nem estabeleceu que um perfil favorável tenha causado melhores resultados.

O que a comparação genética mostrou de fato

APOE é um gene envolvido no metabolismo dos lipídios. Sua variante ε4 está associada à doença de Alzheimer, mas ser portador dela não equivale a ter diagnóstico de demência. Em geral, as pessoas herdam uma cópia de APOE de cada progenitor. Quem tem uma cópia de ε4 é chamado de heterozigoto; quem tem duas, de homozigoto.

O estudo incluiu 7.904 pessoas sem ε4, 1.614 com uma cópia e 87 com duas. O último grupo representava cerca de 0,9% dos participantes, cálculo feito a partir de 87 entre 9.605. Distinguir esses grupos é importante, pois reunir todas as pessoas com ε4 em uma única categoria ocultaria os diferentes padrões observados.

No estudo publicado, as chances ajustadas de demência eram 2,30 vezes maiores entre os participantes com uma cópia do que entre aqueles sem ε4, e 11,04 vezes maiores entre os que tinham duas. Os respectivos intervalos de confiança de 95% foram de 1,76 a 2,97 e de 5,33 a 21,68. Esses intervalos indicam a incerteza em torno de cada estimativa, muito maior no grupo menor.

Houve 337 casos de demência entre os participantes sem ε4, 107 entre os que tinham uma cópia e 15 entre os que tinham duas. Calculadas a partir desses números, as proporções não ajustadas foram de aproximadamente 4,3%, 6,6% e 17,2%. Essas proporções observadas e as razões de chances ajustadas descrevem aspectos diferentes dos resultados e não devem ser tratadas como equivalentes.

Sete fatores compuseram a pontuação de risco

Os pesquisadores usaram uma pontuação ponderada desenvolvida para avaliar o risco de demência em adultos japoneses. Ela abrangia escolaridade, hipertensão, diabetes, baixo peso corporal, histórico de AVC, tabagismo atual e sedentarismo. Uma pontuação de zero a dois pontos foi classificada como baixa; três pontos ou mais, como alta.

O sistema de pontuação atribuía pesos diferentes, em vez de simplesmente contar quantos fatores cada pessoa tinha:

• Nove anos ou menos de escolaridade formal: um ponto.
• Hipertensão: um ponto.
• Diabetes: dois pontos.
• Índice de massa corporal abaixo de 18,5: um ponto.
• Histórico de AVC: dois pontos.
• Tabagismo atual: um ponto.
• Sedentarismo: dois pontos.

Isso significa, por exemplo, que a combinação de diabetes e hipertensão alcançaria a categoria de pontuação mais alta. A hipertensão isolada, não. Portanto, a pontuação mede uma combinação específica e ponderada de fatores, não um julgamento geral sobre o estado de saúde de alguém.

O termo modificável também precisa ser qualificado. O tabagismo, a atividade física e o controle de condições médicas podem, potencialmente, mudar, mas anos de escolaridade formal e um histórico de AVC não podem simplesmente ser revertidos na terceira idade. A análise não identificou qual mudança individual traria o maior benefício nem mostrou que reduzir a pontuação numérica de uma pessoa preveniria a demência.

A associação foi mais fraca entre quem tinha uma cópia de ε4

Entre as pessoas sem ε4, a prevalência não ajustada de demência foi de 2,7% no grupo com pontuação mais baixa e de 9,6% no grupo com pontuação mais alta. Entre as pessoas com uma cópia, os números correspondentes foram 5,1% e 12,3%. As duas comparações apontaram na mesma direção, embora a magnitude tenha variado após o ajuste estatístico.

Após o ajuste por idade, sexo e local da pesquisa, a razão de chances entre as pessoas com pontuações mais baixas e mais altas foi de 0,35 entre aquelas sem ε4, com intervalo de confiança de 95% de 0,28 a 0,45. Entre as que tinham uma cópia, foi de 0,60, com intervalo de 0,38 a 0,97. Uma razão de chances abaixo de um indica menor probabilidade no grupo comparado.

Os pesquisadores também constataram que as chances ajustadas de demência entre as pessoas com uma cópia de ε4 e pontuação mais baixa eram comparáveis às das pessoas sem ε4 e com pontuação mais alta. Essa comparação reforça uma mensagem central do estudo: tanto a predisposição genética quanto os perfis de risco clínico são importantes. Ela não demonstra que hábitos favoráveis eliminem o risco hereditário.

Um teste estatístico que avaliou se a associação diferia conforme o número de cópias de ε4 produziu um valor de p de 0,03. Isso sustenta a existência de uma diferença entre os grupos genéticos segundo o modelo dos pesquisadores, mas não estabelece por que essa diferença existe nem como responderia a um tratamento.

Por que o resultado para duas cópias não é uma conclusão definitiva sobre prevenção

Entre os participantes com duas cópias de ε4, a razão de chances ajustada entre as pontuações mais baixas e mais altas foi de 1,34. O intervalo de confiança de 95% variou de 0,30 a 7,69, abrangendo possibilidades que vão de chances consideravelmente menores a consideravelmente maiores. Portanto, o estudo não encontrou uma associação clara nesse grupo, em vez de provar que os fatores modificáveis não têm efeito.

Apenas 18 pessoas com duas cópias tinham pontuação mais alta, em comparação com 69 que tinham pontuação mais baixa. Com 15 casos de demência em todo o subgrupo genético, havia poucas informações para estimar diferenças entre essas categorias. Isso é especialmente relevante na interpretação dos percentuais de prevalência aparentemente semelhantes.

Entre os participantes que já tinham demência, a mediana da idade de início relatada foi de 82,0 anos entre os que não tinham ε4, 79,7 entre os que tinham uma cópia e 71,1 entre os que tinham duas. As idades de início foram informadas pelos participantes ou por pessoas próximas e, quando disponíveis, conferidas com dados médicos. Elas descrevem esses casos existentes, não a idade de início esperada para todas as pessoas com determinado genótipo.

Os autores pedem estudos que acompanhem as pessoas ao longo do tempo e ensaios de prevenção separados por genótipo, incluindo pesquisas sobre o momento das intervenções entre pessoas com duas cópias. A análise atual não permite determinar se mudanças mais cedo na vida produziriam resultados diferentes.

Exames cerebrais corroboraram parte do padrão

Havia dados de ressonância magnética disponíveis para 8.793 participantes. Entre as pessoas sem ε4 e as que tinham uma cópia, pontuações de risco mais baixas estavam associadas a maiores volumes do hipocampo e de substância cinzenta, e a menores volumes de lesões na substância branca. O hipocampo participa da memória, enquanto a substância cinzenta contém muitos dos corpos celulares dos neurônios do cérebro.

Lesões na substância branca são anormalidades visíveis em exames de imagem no tecido que conduz as conexões entre regiões do cérebro. Os pesquisadores ajustaram os volumes cerebrais pelo tamanho estimado da cabeça e levaram em conta idade, sexo e local da pesquisa nas comparações. Não encontraram diferença clara no volume da amígdala entre os grupos de pontuação.

Entre os participantes com duas cópias de ε4, não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre as pontuações mais baixas e mais altas em nenhum dos volumes cerebrais medidos. No entanto, os testes formais não mostraram uma interação significativa entre genótipo e categoria de pontuação nessas medidas de imagem. Portanto, os resultados dos exames não devem ser apresentados como confirmação estatística independente de todos os aspectos da interação observada para demência.

Entre participantes de diferentes idades, as associações entre idade mais avançada e menores volumes do hipocampo, da amígdala e da substância cinzenta foram mais fortes no grupo com duas cópias. Essas foram comparações entre pessoas avaliadas no início do estudo, não exames repetidos que documentassem como o cérebro de cada pessoa mudou ao longo do tempo.

Marcadores sanguíneos contaram uma história mais específica

A análise de sangue envolveu 1.502 participantes de Hisayama, na província de Fukuoka, e não todas as oito comunidades do estudo. As amostras foram coletadas em 2017 e 2018, mantidas congeladas e analisadas em 2023. Essa distinção separa a data da coleta de sangue da análise laboratorial posterior.

Os pesquisadores mediram a proporção de duas proteínas beta-amiloides, Aβ42 e Aβ40; a tau fosforilada na posição 181, chamada p-tau181; e a cadeia leve de neurofilamento, ou NfL. As medidas de amiloide e tau fornecem informações relacionadas à biologia da doença de Alzheimer, enquanto a NfL é um marcador associado a lesões nas células nervosas.

Com o aumento do número de cópias de ε4, a proporção de amiloide era menor e os níveis de p-tau181, mais altos nas duas categorias de pontuação de risco. Dentro de cada grupo genético, porém, nenhum dos marcadores diferiu significativamente entre as categorias de pontuação mais baixa e mais alta.

A NfL apresentou um padrão diferente. Os níveis eram mais altos no grupo com pontuação mais elevada entre as pessoas sem ε4 e as que tinham uma cópia, mas não entre aquelas com duas. Em conjunto, os resultados sugerem que as associações da pontuação com demência e estrutura cerebral não se refletiram em todas as medidas biológicas. Eles não estabelecem um mecanismo nem provam que controlar os componentes da pontuação altere os processos de amiloide ou tau.

Oito comunidades usaram um processo comum de avaliação

A análise veio da Japan Prospective Studies Collaboration for Aging and Dementia, conhecida como JPSC-AD. As avaliações iniciais ocorreram entre 2016 e 2018 em Hirosaki, Yahaba, Nakajima, em Nanao, no distrito de Arakawa, em Tóquio, Ama, Nakayama, em Iyo, Hisayama e Arao. Dos 11.408 participantes com 65 anos ou mais, 9.605 foram incluídos na análise de demência após as exclusões.

A avaliação de demência seguiu um processo padronizado em todos os locais. Primeiro, profissionais treinados fizeram uma triagem cognitiva. Em seguida, os participantes com suspeita de demência foram avaliados por psiquiatras ou neurologistas. Especialistas de instituições participantes diferentes daquela que fez o diagnóstico inicial revisaram os diagnósticos de forma independente.

A colaboração incluiu o professor da Universidade de Kyushu Toshiharu Ninomiya, o pesquisador Masaya Kumamoto e Yukihide Momozawa, vice-diretor do centro RIKEN, além de pesquisadores de outras instituições participantes. O comunicado de pesquisa da Universidade de Tohoku identifica Yasuyuki Taki, professor do Instituto de Desenvolvimento, Envelhecimento e Câncer da instituição, como pesquisador participante.

As universidades informam que o estudo recebeu apoio do programa de pesquisa sobre demência da Agência Japonesa de Pesquisa e Desenvolvimento Médico e que havia uma relação de pesquisa colaborativa com a Suntory Holdings. A JPSC-AD continua acompanhando casos de demência, doenças cardiovasculares e mortes, mas este artigo apresenta uma análise inicial, e não resultados desse acompanhamento ainda em curso.

As datas de publicação diferem, e ainda são necessárias evidências causais

Os registros oficiais indicam datas diferentes de publicação para o mesmo artigo, que saiu na revista Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, volume 18, número 2, como artigo e70371, com DOI 10.1002/dad2.70371. A cronologia distingue a coleta e a análise dos dados da publicação:

• 2016 a 2018: avaliações iniciais nas oito comunidades.
• 2017 a 2018: coleta das amostras de sangue de Hisayama usadas na análise de biomarcadores.
• 2023: análise laboratorial das amostras de sangue congeladas.
• 1º de abril de 2026: data de publicação indicada no registro de publicação da Universidade de Kyushu.
• 21 de maio de 2026: data indicada no registro da revista hospedado no PubMed Central, que também registra a aceitação em 26 de abril.
• 22 de maio de 2026: data de publicação informada pelas universidades de Kyushu e Tohoku.
• 5 de junho de 2026: divulgação dos resultados pelas universidades.

Os registros não explicam essas divergências. Eles identificam o mesmo artigo, mas a data de 1º de abril antecede a data de aceitação registrada no artigo.

Ninomiya, professor do Departamento de Epidemiologia e Saúde Pública da Universidade de Kyushu, ofereceu uma interpretação cautelosa. Sua declaração, traduzida do japonês, dizia:

Mesmo sendo portadores do genótipo APOE ε4, os heterozigotos talvez consigam reduzir o risco de demência revendo seu estilo de vida.

A palavra "talvez" é essencial. Como os fatores de saúde e a demência foram avaliados ao mesmo tempo, a análise não permite estabelecer o que veio primeiro. A própria demência, por exemplo, pode afetar a atividade física e o peso corporal. Os resultados justificam novas investigações sobre prevenção por genótipo, não uma promessa de proteção nem a conclusão de que pessoas com duas cópias não possam se beneficiar. Não foi anunciada nenhuma data para um ensaio de prevenção ou para a divulgação dos próximos resultados do acompanhamento.

Pontos principais

• A análise incluiu 9.605 adultos japoneses com 65 anos ou mais, de oito comunidades.
• Pontuações de risco mais baixas estavam associadas a menores chances de demência entre pessoas com zero ou uma cópia de APOE ε4.
• Pessoas com duas cópias tinham chances ajustadas de demência 11,04 vezes maiores do que as pessoas sem ε4.
• O subgrupo com duas cópias tinha apenas 87 pessoas, o que torna incertas as comparações dentro dele.
• Os exames cerebrais corroboraram associações com uma estrutura mais favorável nos grupos com zero e uma cópia; os resultados dos marcadores sanguíneos variaram.
• O estudo avaliou casos de demência já existentes e não pode provar que mudar fatores de risco previna a doença no futuro.