Gêmeos sul-coreanos com AME mostram o custo da falta de triagem neonatal

Dois bebês, um exame que não foi feito

Um menino identificado como B recebeu terapia de reposição gênica para atrofia muscular espinhal aos 68 dias de vida. Sua irmã gêmea, C, recebeu o tratamento aos 76 dias. Os dois melhoraram após o tratamento no Hospital Universitário Nacional de Kyungpook, mas a experiência deles expõe uma lacuna na Coreia do Sul: há um medicamento que funciona melhor antes do aparecimento dos sintomas, mas não existe triagem neonatal de rotina para a doença.

A mãe deles, identificada como A, havia passado por uma extensa bateria de exames antes do nascimento dos filhos, após uma difícil jornada de fertilização in vitro. No entanto, nenhum dos exames detectou a atrofia muscular espinhal, ou AME. Quando B tinha cerca de um mês, seu choro ficou mais fraco e sua respiração pareceu diferente. Depois de consultas em um pronto-socorro local e com um neurologista, a família acabou chegando ao hospital universitário.

A professora Lee Yun-jeong, pediatra do hospital, diagnosticou B com AME tipo 1, uma forma grave que geralmente se manifesta antes dos seis meses de idade. O exame da irmã levou a outro diagnóstico, embora a família acreditasse que ela era saudável.

Pesquisadores coreanos já documentaram a frequência genética da AME, e grupos de pacientes e sociedades médicas já solicitaram formalmente a triagem. A Bélgica oferece um exemplo prático de como exames regionais podem se expandir até alcançar todo o país. Em conjunto, esses avanços mostram o que a Coreia precisaria para conectar seu sistema de tratamento ao diagnóstico logo após o nascimento: exames direcionados, laboratórios capazes de fornecer resultados rapidamente e acesso direto a atendimento especializado.

Por que algumas semanas fazem diferença

A AME danifica os neurônios motores, células nervosas que levam instruções da medula espinhal aos músculos. Sem quantidade suficiente da proteína de sobrevivência dos neurônios motores, essas células se deterioram, enfraquecendo os músculos usados para se movimentar e respirar. O tratamento busca preservar sua função antes que ocorram danos maiores.

O tipo 1 representa cerca de 60% dos novos diagnósticos de AME, segundo Lee. Sem tratamento, a maioria das crianças com essa forma morre antes dos dois anos ou precisa de suporte respiratório. Ela citou um intervalo médio de 3,6 meses entre os primeiros sintomas e o diagnóstico definitivo.

Lee descreveu a urgência que enfrenta quando uma criança com AME tipo 1 chega ao consultório:

cada dia é uma emergência.

O Zolgensma, cujo nome genérico é onasemnogeno abeparvoveque, fornece uma cópia funcional do SMN1, gene que normalmente fornece as instruções para produzir a proteína. Quanto mais cedo o tratamento é feito, maiores as chances de os médicos protegerem a função motora enquanto ainda há mais células nervosas.

Lee disse que os danos podem começar antes de o bebê parecer doente. Um programa de triagem neonatal identificaria a causa genética antes que a família ou os médicos precisassem reconhecer sinais de fraqueza. Isso muda o ponto de partida do atendimento: em vez de reagir à doença, identifica-se o bebê que precisa de avaliação urgente.

O que os gêmeos vivenciaram

C chegou aos exames por causa do diagnóstico do irmão, em um processo conhecido como investigação em cascata familiar. Lee percebeu que ela não tinha reflexos tendinosos profundos, respostas musculares automáticas verificadas pelos médicos durante o exame. Ela solicitou a testagem pelo programa de apoio ao diagnóstico de doenças raras do Hospital Universitário Nacional de Pusan. O resultado saiu quatro dias depois.

Lee descreveu C como já estando em uma fase subclínica: havia alterações da doença, embora os sintomas evidentes ainda não tivessem aparecido. Em uma semana após o diagnóstico, o tônus muscular dela havia diminuído ligeiramente.

A experiência da família seguiu uma sequência breve, mas decisiva:

• Por volta de um mês de idade, B começou a chorar mais fraco e a respirar de forma diferente.
• Após o diagnóstico de B, Lee examinou C e solicitou um teste genético porque ela não apresentava reflexos.
• Quatro dias após a solicitação, o exame de C confirmou a AME.
• B recebeu Zolgensma aos 68 dias de vida, seguido por C, aos 76 dias.
• Um mês após o tratamento, a pontuação da função motora de B subiu de 17 para 35.

Os médicos avaliaram as crianças com o Teste Infantil de Doenças Neuromusculares do Hospital Infantil da Filadélfia, ou CHOP-INTEND. O teste mede movimento e força em uma escala com pontuação máxima de 64. B começou com 17 pontos; C, com 28, e melhorou para 44 após o tratamento. Os ganhos foram de 18 e 16 pontos, respectivamente, enquanto C iniciou o tratamento com maior função motora.

Para Lee, o diagnóstico da irmã mostra por que esperar até que a fraqueza fique visível pode significar a perda de um tempo valioso. C recebeu atenção porque o irmão estava doente e um exame revelou um sinal de alerta. A triagem de rotina abriria caminho para a testagem de bebês que não têm um irmão afetado.

O que um teste genético direcionado procuraria

A triagem de AME normalmente procura a ausência de um trecho chamado éxon 7 no SMN1. Éxons são partes de um gene usadas para produzir as instruções para a fabricação de proteínas. Um teste direcionado verifica uma alteração genética específica; portanto, a presença de resultados de outros testes genéticos no prontuário de uma família não significa que a AME tenha sido investigada.

O serviço coreano de informações sobre AME Together in SMA, mantido pela Biogen, afirma em suas orientações para o diagnóstico de AME que a triagem neonatal da Coreia não inclui a doença. O serviço descreve um teste genético molecular de uma amostra de sangue para identificar alterações no SMN1 e avaliar o número de cópias do SMN2.

O SMN2 é um gene muito semelhante que produz uma quantidade menor da proteína funcional de sobrevivência dos neurônios motores. Ter mais cópias pode compensar parcialmente o SMN1 defeituoso, o que ajuda a explicar por que a gravidade varia entre os pacientes. Os médicos usam o resultado junto com o exame da criança e outros achados.

Segundo as orientações, os resultados dos testes de deleção dos genes SMN geralmente levam de três a quatro semanas, dependendo da instituição. C recebeu o resultado em quatro dias por meio de um programa de apoio ao diagnóstico. Em um sistema nacional de triagem, tanto a rapidez do laboratório quanto o acesso a uma consulta especializada urgente seriam importantes.

A diminuição do tônus muscular, às vezes descrita como flacidez, pode ser um sinal precoce. Várias doenças genéticas podem causá-la, por isso é importante ter acesso rápido aos exames adequados quando um bebê apresenta fraqueza.

Pesquisa coreana quantifica a necessidade da triagem

Um estudo publicado na Annals of Laboratory Medicine analisou 1.581 amostras anônimas de sangue do cordão umbilical de recém-nascidos coreanos. O estudo sobre a frequência de portadores na Coreia identificou 29 portadores de AME, ou 1,83%, aproximadamente um em cada 55 recém-nascidos. Nenhuma amostra apresentou deleção das duas cópias do SMN1.

A AME costuma ser herdada em um padrão autossômico recessivo. Em geral, uma pessoa portadora tem uma cópia funcional do SMN1 e uma cópia alterada, mas não tem a doença. Quando ambos os pais são portadores, cada gestação costuma ter uma chance em quatro de a criança herdar uma cópia alterada de cada um.

Os pesquisadores calcularam que a incidência estimada de AME causada por deleção do SMN1 é de um caso a cada 11.815 nascimentos. Com base nos 357.771 nascimentos registrados na Coreia em 2017, estimaram cerca de 30 bebês afetados por ano. A estimativa atual de Lee para o planejamento é de cerca de 25 novos pacientes com AME ao ano.

Aplicando a incidência estimada pelo estudo aos 250 mil recém-nascidos que Lee propõe considerar no planejamento da capacidade de triagem, chega-se a aproximadamente 21 bebês por ano com AME causada por deleção do SMN1. O cálculo é 250.000 dividido por 11.815. Ele ajuda a relacionar a escala dos exames ao número esperado de crianças afetadas.

O estudo também identificou limitações no método laboratorial utilizado, a amplificação de sondas dependente de ligação múltipla, ou MLPA, que conta cópias de genes. O método pode não detectar certas alterações genéticas pequenas e portadores com duas cópias do SMN1 em um cromossomo e nenhuma no outro. Por isso, os autores afirmaram que a frequência de portadores pode estar subestimada. O planejamento de um serviço de triagem exigiria um caminho definido para investigações adicionais quando os sintomas ou o histórico familiar justificassem.

O diagnóstico pode levar anos em outras formas de AME

Pesquisadores do Hospital Gangnam Severance examinaram outra dimensão do problema diagnóstico: pessoas com AME dos tipos II e III, cujos sintomas geralmente começam mais tarde do que os do tipo 1. O estudo sobre a jornada até o diagnóstico, publicado no Yonsei Medical Journal, analisou 38 pacientes com base em prontuários de janeiro de 2000 a setembro de 2023.

A mediana do intervalo entre os sintomas e o diagnóstico foi de 19,6 anos. Entre os 29 pacientes com tipo III, foi de 21 anos; entre os nove com tipo II, de três anos. O estudo foi realizado em um único departamento de neurologia, voltado sobretudo a pacientes adultos, incluindo pessoas com sintomas tardios ou atípicos.

Cerca de dois terços receberam inicialmente outro diagnóstico. Muitas vezes, os pacientes com tipo III eram diagnosticados com distrofia muscular, enquanto o diagnóstico inicial comum para o tipo II era atraso no desenvolvimento. Antes da confirmação da AME, 92% fizeram eletroneuromiografia com agulha, que registra a atividade elétrica nos músculos; 58% fizeram biópsia muscular; e 53% realizaram testes genéticos para distrofia muscular.

Os 38 pacientes acabaram apresentando deleções nos éxons 7 e 8 do SMN1. Os autores apontaram a ampliação do acesso aos testes de SMN1 e o maior interesse após a introdução do nusinersena na Coreia, em 2019, como fatores que levaram ao diagnóstico de mais pacientes com sintomas incomuns ou tardios. Os resultados acrescentam outra tarefa à triagem neonatal: melhorar o reconhecimento da doença e o acesso a testes direcionados para quem já vive com fraqueza sem explicação.

A Bélgica mostra como a triagem regional pode se expandir

Liesbeth De Waele, neurologista pediátrica dos Hospitais Universitários de Leuven, na Bélgica, descreveu uma abordagem gradual semelhante à proposta de Lee para a Coreia. O sul da Bélgica introduziu a triagem neonatal de AME em 2019, e a cobertura foi ampliada para todo o país em dezembro de 2022.

De Waele disse que a Bélgica considerou os critérios de triagem de Wilson-Jungner da Organização Mundial da Saúde. Eles levantam questões práticas: se a doença é grave, se pode ser detectada, se há tratamentos e cuidados eficazes disponíveis e se os benefícios justificam os recursos necessários. A Bélgica também avaliou a aceitação pública e o valor do tratamento antes do aparecimento dos sintomas.

Uma comparação entre o sul e o norte da Bélgica, apresentada na World Muscle Society, encontrou melhores resultados motores entre as crianças tratadas antes do aparecimento dos sintomas, segundo De Waele. Ela também descreveu benefícios em avaliações de qualidade de vida e econômicas. As diferentes datas de início nas regiões permitiram aos pesquisadores comparar o atendimento dentro do mesmo país à medida que a triagem se expandia.

A Bélgica ainda precisou ampliar a capacidade dos laboratórios. De Waele apontou a infraestrutura e os equipamentos para testes genéticos como desafios práticos. Muitos exames neonatais já estabelecidos medem hormônios, enzimas ou outras substâncias; a AME exige análise genética e profissionais e equipamentos capazes de realizá-la.

Ela recomendou que a Coreia estudasse programas anteriores e organizasse o que acontece imediatamente após o diagnóstico. Um resultado positivo na triagem precisa levar à confirmação e às decisões sobre o tratamento sem atrasos evitáveis.

Já existe uma proposta de política pública na Coreia

A Associação Coreana de Doenças Raras anunciou, em 22 de julho de 2024, um documento de recomendações sobre a triagem de AME, elaborado com a Sociedade Coreana de Neurologia Infantil e a Sociedade Coreana de Triagem Neonatal. O documento recomendou a introdução da triagem neonatal para permitir o diagnóstico e o tratamento precoces de uma doença irreversível.

Lee propõe programas-piloto em diferentes regiões e instituições médicas para estabelecer os recursos necessários à triagem de cerca de 250 mil recém-nascidos por ano. O trabalho também poderia orientar mudanças em leis e regulamentos. Não foi indicada uma data para a implementação nacional.

Daegu e a província de Gyeongsang do Norte são a base proposta por Lee para uma rede regional de diagnóstico, pesquisa e atendimento da AME. O Hospital Universitário Nacional de Kyungpook já funciona como centro regional de doenças raras e de doenças neuromusculares.

Lee quer um sistema de encaminhamento que direcione diretamente aos especialistas os bebês identificados pela triagem, com apoio de treinamento para obstetras, ginecologistas e equipes administrativas. Hoje, as famílias muitas vezes passam por vários hospitais locais antes de chegar à equipe dela. Uma rede regional buscaria substituir essa procura por uma sequência clara de exames, confirmação e atendimento.

A cobertura do tratamento também exige apoio contínuo

O Zolgensma passou a ser coberto pelo sistema de reembolso na Coreia em agosto de 2022. Pelo acordo que vincula as condições de pagamento aos resultados do tratamento, as respostas precisam ser avaliadas e relatadas a cada seis meses durante cinco anos. Lee, que acompanha cinco pacientes tratados com o medicamento, disse que esse trabalho exige especialistas, coordenadores e equipes administrativas e sobrecarrega especialmente os hospitais fora da região da capital.

Lee defendeu a criação de um registro nacional que reunisse o acompanhamento de diferentes doenças raras e tratamentos:

"Em vez de manter um sistema separado de acompanhamento de longo prazo para cada doença rara e cada tratamento, precisamos de um sistema nacional com um registro integrado que avalie automaticamente a evolução clínica dos pacientes e os efeitos do tratamento", disse ela.

Algumas crianças tratadas precocemente, incluindo pacientes com três cópias do SMN2, podem se desenvolver quase normalmente, disse Lee. Os resultados também dependem da gravidade da doença, do número de cópias do gene e do momento do tratamento. Alguns pacientes continuam precisando de cuidados musculoesqueléticos e de outros tipos de apoio à medida que crescem.

A melhora dos gêmeos torna concretos os benefícios do tratamento. As diferenças entre suas pontuações iniciais também mostram por que Lee quer aproximar o diagnóstico do nascimento. Para as famílias, um sistema eficaz reuniria triagem, confirmação rápida, acesso ao tratamento e acompanhamento contínuo, reduzindo o tempo gasto em busca de respostas enquanto os músculos da criança enfraquecem.

Pontos principais

• A Coreia não inclui a AME na triagem neonatal de rotina, embora existam tratamentos disponíveis.
• Os gêmeos B e C receberam Zolgensma aos 68 e 76 dias de vida, respectivamente, e ambos tiveram ganhos de função motora após o tratamento.
• Um estudo coreano encontrou 29 portadores entre 1.581 amostras de recém-nascidos, aproximadamente um em cada 55.
• Um documento de recomendações de julho de 2024 propôs a triagem neonatal de AME; Lee defende projetos-piloto regionais e encaminhamento direto a especialistas.
• A Bélgica ampliou a triagem regional de AME para todo o país em dezembro de 2022.
• Lee também defende um registro nacional integrado para reduzir o peso do acompanhamento dos resultados dos tratamentos.