Equipe da Tsinghua cria modelos de embriões de camundongo com tecido cardíaco pulsante a partir de células-tronco induzidas quimicamente

Células reprogramadas quimicamente se desenvolvem em modelos organizados de embriões

Uma equipe da Universidade Tsinghua liderada pelo pesquisador de células-tronco Ding Sheng desenvolveu modelos de embriões de camundongo a partir de células-tronco induzidas quimicamente, produzindo células sanguíneas, vasos sanguíneos em desenvolvimento, linhagens celulares reprodutivas iniciais e tecido cardíaco capaz de contrações rítmicas. A pesquisa, publicada na Nature em 14 de outubro de 2026, acompanha o desenvolvimento desde estágios anteriores à implantação até o início da formação de órgãos, inteiramente fora do útero.

Os modelos se assemelhavam de perto a embriões naturais de camundongo no dia embrionário 8,5, conhecido como E8.5. Com o cultivo prolongado, seus tecidos cardíacos funcionais se tornaram muito comparáveis aos de embriões naturais em E10.5, segundo o estudo da Nature, intitulado Modelagem da embriogênese de camundongos a partir de células-tronco totipotentes induzidas quimicamente.

Ding, reitor fundador da Escola de Ciências Farmacêuticas da Tsinghua, e seus colegas começaram com um único tipo de célula induzido quimicamente, em vez de espermatozoides e óvulos. Em condições de cultivo adequadas, essas células se organizaram em estruturas contendo tanto tecidos do corpo em desenvolvimento quanto tecidos de suporte normalmente formados fora dele.

A principal conquista é a continuidade: a mesma população celular inicial gerou estágios sucessivos do desenvolvimento inicial, em vez de produzir partes isoladas de tecido. Nenhum camundongo completo foi produzido. O trabalho estabelece um sistema experimental para investigar como o desenvolvimento inicial ocorre e em que pontos pode falhar.

O que a reprogramação química altera

As células iniciais são chamadas de células-tronco totipotentes induzidas quimicamente, ou ciTotiSCs. Totipotência descreve a capacidade de gerar tanto os tipos celulares do corpo quanto os tecidos de suporte necessários ao desenvolvimento, incluindo tecidos que contribuem para a placenta. Em camundongos, o óvulo fertilizado e as células do embrião mais inicial têm essa excepcional capacidade de desenvolvimento.

As células-tronco pluripotentes têm uma capacidade mais restrita: podem gerar os muitos tipos celulares do corpo, enquanto a totipotência também abrange as linhagens de suporte fora do embrião. A equipe de Ding usa substâncias químicas para levar células-tronco pluripotentes de camundongo a um estado anterior. O artigo mais recente descreve as células iniciais como semelhantes às totipotentes.

O processo experimental tem, portanto, várias etapas. Os pesquisadores estabelecem uma população adequada de células-tronco, alteram quimicamente seu estado e, em seguida, fornecem condições para que ela inicie um desenvolvimento organizado. Os experimentos fundamentais anteriores usaram células-tronco pluripotentes de camundongo como material inicial imediato.

A expressão um único tipo de célula também é central para o resultado. Muitos modelos de embrião dependem da combinação de várias populações celulares especializadas. Neste caso, um único tipo celular induzido forneceu as diferentes linhagens necessárias para construir o modelo, com as células assumindo gradualmente funções distintas à medida que o desenvolvimento avançava.

Como os modelos passam de um aglomerado celular a órgãos iniciais

Os modelos da Tsinghua passaram por estágios semelhantes à mórula, um aglomerado compacto de células em fase inicial, e ao blastocisto, uma estrutura com uma cavidade e populações celulares distintas. Os pesquisadores constataram que as estruturas de blastocisto se assemelhavam às naturais tanto no formato quanto na separação das células em diferentes linhagens de desenvolvimento.

Os blastocistos naturais normalmente se implantam no útero antes de continuar a se desenvolver. O sistema de laboratório permitiu que o desenvolvimento prosseguisse fora do útero, possibilitando acompanhar processos que normalmente ocorreriam dentro do corpo materno.

A gastrulação foi um dos principais marcos. Nessa etapa, as células se reorganizam em três camadas fundamentais, das quais se desenvolvem tecidos como o sistema nervoso, os músculos e o intestino. Os modelos também estabeleceram um eixo embrionário, a organização espacial que ajuda a determinar onde se formam diferentes regiões do corpo.

Em seguida, ocorreram a formação de células sanguíneas e o desenvolvimento inicial de órgãos. Os autores do estudo descreveram a sequência de desenvolvimento em seu artigo na Nature e escreveram:

Os modelos embrionários derivados de ciTotiSCs resultantes (ciToti-EMs) avançaram com sucesso por marcos importantes do desenvolvimento, incluindo gastrulação, formação do eixo embrionário, hematopoiese e organogênese inicial, assemelhando-se de perto a embriões naturais (NEs) no dia embrionário 8,5 (E8.5).

E8.5 e E10.5 se referem a estágios do desenvolvimento embrionário natural de camundongos usados para comparação. O modelo embrionário mais amplo se assemelhava a embriões E8.5, enquanto a comparação posterior com E10.5 dizia respeito ao tecido cardíaco após cultivo prolongado. Esses marcos descrevem aspectos diferentes do experimento.

A base foi uma mistura de três substâncias químicas

A equipe de Ding lançou as bases em uma pesquisa publicada inicialmente on-line em 21 de junho de 2022 e que depois saiu na edição de maio de 2023 da Nature, volume 617, páginas 792–797. Esse estudo anterior de indução química estabeleceu condições para gerar e manter ciTotiSCs a partir de células-tronco pluripotentes de camundongo.

A mistura continha TTNPB, 1-azakenpaullone e WS6, chamadas em conjunto de TAW. O TTNPB é um análogo do ácido retinoico, enquanto o WS6 bloqueia certas enzimas chamadas quinases. Essas pequenas moléculas podem alterar sinais dentro das células, modificando quais programas de desenvolvimento são ativados.

As células induzidas se assemelhavam às células de embriões de camundongo no estágio de duas células em três tipos de medições: atividade gênica, regulação química associada ao DNA e moléculas envolvidas no metabolismo. Em conjunto, essas medições deram aos pesquisadores várias maneiras de avaliar o estado alterado das células.

A equipe também injetou as células em embriões no estágio de oito células. As células introduzidas contribuíram de forma eficiente tanto para linhagens embrionárias quanto extraembrionárias. Esse experimento avaliou sua contribuição ao desenvolvimento junto a um embrião existente; o trabalho mais recente, por sua vez, acompanha modelos gerados exclusivamente a partir do tipo celular induzido.

Manter as células por longos períodos foi outra parte essencial do trabalho anterior. Um fornecimento estável dá aos cientistas oportunidades repetidas de investigar o mesmo estado inicial, em vez de depender da breve janela em que ele ocorre naturalmente.

Três publicações acompanham o avanço da área

O caminho até o resultado mais recente inclui tanto o trabalho anterior da equipe da Tsinghua sobre indução celular quanto uma abordagem química distinta desenvolvida por pesquisadores de outras instituições. As datas de publicação ajudam a distinguir avanços que usam termos semelhantes, mas partem de células diferentes.

• 21 de junho de 2022: a equipe de Ding publicou on-line seu método químico para induzir e manter ciTotiSCs. O artigo foi publicado posteriormente na Nature, em maio de 2023.
• 7 de agosto de 2025: pesquisadores ligados ao Laboratório Nacional de Guangzhou, à Universidade Médica de Guangzhou, à Universidade Fudan, à Universidade Westlake e a outras instituições publicaram on-line, na Cell, uma abordagem baseada em células precursoras de embrião.
• 14 de outubro de 2026: o artigo da equipe da Tsinghua na Nature descreveu o desenvolvimento contínuo de modelos de embrião a partir de ciTotiSCs, incluindo a formação inicial de órgãos e tecidos cardíacos funcionais.

A direção comum é o controle químico da identidade celular. Os experimentos diferem no estado de desenvolvimento que induzem, nas condições químicas que usam e nas evidências que fornecem sobre o desenvolvimento subsequente.

Uma abordagem distinta chegou a estágios semelhantes do desenvolvimento

O estudo da Cell de 2025, intitulado Um modelo completo da embriogênese de camundongos até a organogênese, possibilitado por células precursoras de embrião induzidas quimicamente, produziu células semelhantes às de embriões de camundongo nos estágios de oito a 16 células. Os pesquisadores as chamaram de células precursoras de embrião induzidas, ou iEFCs.

A condição de indução K4 usada por eles envolveu CHIR99021, o inibidor de ALK5 E6165452 e o agonista de RARα AM580. Essa é uma receita diferente da mistura TAW associada ao trabalho da Tsinghua com ciTotiSCs e tem como alvo uma identidade distinta do desenvolvimento inicial.

As iEFCs formaram modelos de blastocisto, chamados blastoides, com eficiência de 95%. Em experimentos que as combinaram com embriões naturais, a eficiência relatada de geração de embriões quiméricos com contribuição para tecidos embrionários e extraembrionários variou de 47% a 73%. Um quimera contém células de diferentes populações iniciais.

O índice de 95% diz respeito à formação de blastoides, enquanto a faixa de 47% a 73% se refere aos experimentos com quimeras. Cada um mede um resultado experimental diferente, e ambos pertencem ao estudo das iEFCs.

Esses modelos alcançaram um formato comparável ao de embriões naturais em E8.5–E8.75. Formaram de seis a 14 pares de somitos, blocos de tecido repetidos que participam da formação de estruturas como a coluna vertebral e os músculos esqueléticos. Os pesquisadores também descreveram um tubo cardíaco em formação, regiões cerebrais, vesículas ópticas, um intestino, um broto caudal e células germinativas primordiais em migração.

Em conjunto com os resultados da Tsinghua, o trabalho da Cell mostra que estados celulares iniciais induzidos quimicamente podem viabilizar diferentes caminhos para modelos organizados de embrião. A comparação entre esses caminhos pode ajudar os cientistas a investigar como a identidade da célula inicial afeta o desenvolvimento posterior.

Por que os tecidos de suporte são importantes para pesquisas sobre a gravidez

Os modelos da Tsinghua geram tecidos extraembrionários além dos tecidos do corpo em desenvolvimento. Essas linhagens de suporte participam do ambiente que permite o desenvolvimento do embrião e são uma parte importante da agenda de pesquisa da equipe.

Ding vê o sistema como uma forma de investigar como anomalias nos tecidos extraembrionários afetam o desenvolvimento e de explorar possíveis intervenções. Os cientistas poderiam usar esses modelos para examinar como sinais entre o corpo em desenvolvimento e seus tecidos de suporte são interrompidos.

A implantação e os distúrbios placentários estão entre as possíveis aplicações de pesquisa identificadas pela equipe. Um modelo que contém os dois lados dessas interações oferece uma oportunidade experimental diferente daquela de estudar uma única população celular isolada.

O valor prático está em acompanhar um processo ao longo do tempo. Os pesquisadores podem investigar como uma alteração inicial na identidade celular ou na organização dos tecidos é seguida por problemas de desenvolvimento posteriores, ajudando a relacionar uma perturbação inicial às suas consequências.

Células reprodutivas e vasos sanguíneos sugerem outros usos

Células germinativas primordiais apareceram nos modelos da Tsinghua. Elas são precursoras iniciais da linhagem que, por fim, produz espermatozoides ou óvulos. Depois de transferidas para um sistema de cultivo especializado, as precursoras se desenvolveram mais e demonstraram capacidade de entrar nos estágios iniciais da meiose, o processo de divisão que prepara as células reprodutivas para carregar metade do número habitual de cromossomos.

As células continuam imaturas, e sua capacidade reprodutiva não foi testada. Ding propôs investigar se pessoas sem espermatozoides ou óvulos funcionais poderiam, no futuro, se beneficiar de um caminho que começa com células não reprodutivas, gera precursores reprodutivos por um período limitado de desenvolvimento e, depois, recorre a outros procedimentos de laboratório.

Por enquanto, essa é uma linha de pesquisa proposta. O trabalho imediato trata do desenvolvimento de camundongos, da identidade celular e das condições que permitem o surgimento de linhagens reprodutivas.

Vasos sanguíneos em desenvolvimento e células sanguíneas sugerem outro possível uso: aprimorar organoides, pequenas estruturas de laboratório que reproduzem algumas características dos órgãos. Ding apontou a falta de vasos sanguíneos internos como uma limitação ao tamanho e à complexidade que os organoides podem alcançar.

Um sistema em que tecidos vasculares e de órgãos se desenvolvem juntos poderia ajudar os pesquisadores a investigar maneiras de sustentar estruturas maiores. O experimento reúne vários sistemas de tecidos em desenvolvimento no mesmo modelo, oferecendo uma base para estudar como eles se coordenam.

O principal desafio continua sendo avançar no desenvolvimento

À medida que avançam, os modelos se tornam menos eficientes em continuar o desenvolvimento, e algumas estruturas ainda diferem das de embriões naturais. Os pesquisadores ainda precisam determinar até que ponto essas limitações decorrem do ambiente de cultivo, dos próprios modelos ou de uma combinação dos dois fatores.

Ding afirma que o foco imediato da equipe continua sendo a pesquisa básica. O objetivo experimental final é obter desenvolvimento após a transferência para um útero e o nascimento de um camundongo saudável. Para chegar a esse objetivo, será necessário superar as perdas atuais de eficiência do desenvolvimento e viabilizar um crescimento mais completo e coordenado.

Estender métodos relacionados a outros mamíferos, especialmente aos seres humanos, traria outras dificuldades científicas e exigiria análises éticas mais rigorosas e debate público. As possíveis aplicações reprodutivas, portanto, vêm acompanhadas de questões sobre como essa pesquisa deve ser regulamentada.

A conquista já oferece aos pesquisadores uma visão mais contínua do desenvolvimento inicial de camundongos: um único tipo de célula induzida produz tecidos de suporte, estruturas embrionárias e diversas funções emergentes dentro de uma mesma sequência de desenvolvimento. O próximo desafio experimental é entender por que essa sequência se torna menos confiável à medida que avança.

Principais pontos

• Pesquisadores da Tsinghua geraram modelos de embriões de camundongo exclusivamente a partir de células-tronco semelhantes às totipotentes, induzidas quimicamente, sem fertilização.
• O artigo da Nature, publicado em 14 de outubro de 2026, descreveu modelos semelhantes a embriões E8.5 e, posteriormente, tecidos cardíacos comparáveis aos de embriões E10.5.
• Os modelos produziram tecidos embrionários e extraembrionários, células sanguíneas, vasos em desenvolvimento e células germinativas primordiais.
• O trabalho se baseia no método de indução química da equipe, publicado pela primeira vez on-line em junho de 2022.
• Um estudo distinto da Cell, publicado em agosto de 2025, usou células precursoras de embrião induzidas e uma receita química diferente para chegar à formação inicial de órgãos.
• Nenhum camundongo completo foi produzido. A eficiência do desenvolvimento diminui à medida que os modelos da Tsinghua avançam, e as aplicações reprodutivas continuam sendo propostas de pesquisa.