Singapura inaugura centro de células-tronco para estudar doenças cardíacas em asiáticos e desenvolver tratamentos personalizados

Uma amostra de 5 ml de sangue oferece uma nova perspectiva sobre doenças cardíacas

Singapura inaugurou seu primeiro centro dedicado à pesquisa com células-tronco sobre doenças cardíacas em asiáticos, dando continuidade ao trabalho do National Heart Centre Singapore (NHCS), que mantém um acervo com mais de 40 modelos de doenças criados a partir de células de pacientes. O objetivo é entender por que as doenças cardíacas afetam pacientes asiáticos de maneira diferente e encontrar tratamentos mais adequados à sua biologia.

O Centre for Integrative Human Cell Research and Translation (CIPHER) foi inaugurado em 16 de outubro pelo ministro sênior de Estado da Saúde, Tan Kiat How, durante a sexta edição do NHCS Heart to Heart Gala, no The Ritz-Carlton Millenia Singapore. Os pesquisadores podem começar com apenas 5 ml de sangue, reprogramar células dessa amostra para transformá-las em células-tronco e, em seguida, desenvolver células musculares cardíacas que batem para estudos em laboratório.

Chrishan Ramachandra, vice-diretor do CIPHER e também pesquisador principal do National Heart Research Institute Singapore (NHRIS) e do NHCS, afirmou que pacientes asiáticos desenvolvem doenças cardíacas mais cedo, apresentam padrões diferentes de adoecimento e tendem a ter desfechos piores que pacientes ocidentais. Ainda assim, boa parte das pesquisas que embasam os tratamentos se baseou em animais e na biologia ocidental.

O centro reúne diferentes frentes de pesquisa: modelos que reproduzem características das doenças de pacientes específicos, testes de medicamentos em células humanas e uma câmara cardíaca em miniatura projetada para reproduzir aspectos selecionados de um coração com insuficiência. Paralelamente à inauguração, uma doação independente de US$ 2,5 milhões criou uma cátedra para apoiar pesquisas em cirurgia cardíaca e torácica e a formação de futuras lideranças cirúrgicas.

Por que estudar a biologia dos pacientes asiáticos?

As comunidades chinesa, malaia e indiana de Singapura oferecem aos pesquisadores a oportunidade de estudar doenças cardiovasculares em diferentes populações asiáticas. Derek Hausenloy, diretor do CIPHER, afirmou que essa diversidade permite ao centro investigar como as doenças se manifestam em grupos étnicos específicos, em vez de tratar os pacientes asiáticos como uma única categoria biológica.

Os pesquisadores querem identificar os processos que provocam essas diferenças. Um modelo de doença pode ajudá-los a examinar como as células cardíacas se comportam, como utilizam energia e como respondem a um medicamento. Essas observações podem indicar um alvo terapêutico, isto é, um processo biológico que um medicamento poderia modificar.

A necessidade é grande. Os números citados na inauguração indicam que as doenças cardíacas e o AVC causam cerca de 23 mortes por dia em Singapura, e que as doenças cardiovasculares responderam por uma em cada três mortes em 2025. A missão do CIPHER é transformar uma compreensão mais detalhada da biologia dos pacientes em opções úteis para o tratamento.

Como células do sangue se transformam em células cardíacas que batem

Os pesquisadores usam um processo chamado reprogramação para transformar células especializadas em células-tronco pluripotentes induzidas. Essas células-tronco podem então ser direcionadas para se desenvolverem em outros tipos celulares, inclusive células musculares cardíacas. Em termos simples, os cientistas redefinem a identidade de uma célula antes de orientá-la para uma função diferente.

Assim, uma amostra de sangue permite estudar a doença cardíaca de um paciente sem retirar um fragmento do próprio coração. As células resultantes mantêm a herança genética do paciente e podem reproduzir características de sua condição no laboratório.

Ramachandra descreveu o valor dessa abordagem:

"Quando cultivamos uma célula muscular cardíaca a partir do sangue do próprio paciente e a vemos bater em uma placa, reproduzindo a doença dessa pessoa, observamos algo que nenhum modelo animal consegue reproduzir", disse Chrishan.

O uso de amostras de sangue também facilita a coleta para os pacientes. Em dezembro de 2023, Ramachandra explicou que a equipe havia deixado de coletar amostras de pele porque o procedimento era invasivo e podia deixar uma pequena cicatriz. O sangue poderia ser coletado durante as consultas de acompanhamento dos pacientes.

Mais de 40 modelos compõem o acervo inicial

O NHCS desenvolveu mais de 40 modelos derivados de pacientes, que formam a base do programa de pesquisa do CIPHER. Eles abrangem condições como insuficiência cardíaca, distúrbios arritmogênicos e cardiomiopatia.

Insuficiência cardíaca é a incapacidade do coração de fornecer sangue com a eficácia de que o corpo precisa. Cardiomiopatia é uma doença do músculo cardíaco, que pode ficar dilatado, espessado ou rígido. Essas alterações podem dificultar o bombeamento do sangue.

As condições arritmogênicas hereditárias descritas pelos pesquisadores envolvem falhas na união das células musculares cardíacas, que são gradualmente substituídas por tecido cicatricial e gordura. Essas alterações podem interferir nos sinais elétricos que mantêm os batimentos cardíacos coordenados.

Um acervo que abrange diferentes condições oferece aos cientistas várias maneiras de investigar as doenças. Eles podem estudar o que dá errado nas células, comparar respostas a possíveis tratamentos e buscar características biológicas associadas a uma resposta melhor.

Testar medicamentos antes de administrá-los aos pacientes

Hausenloy afirmou que as plataformas celulares do CIPHER podem ser usadas para testar medicamentos e estudar seus efeitos sobre a função cardíaca e o metabolismo, conjunto de processos químicos pelos quais as células obtêm e utilizam energia. O objetivo é identificar tratamentos com mais precisão, inclusive os pacientes que poderiam se beneficiar deles.

Um medicamento pode ajudar um paciente e funcionar mal para outro. Testá-lo em células cultivadas a partir de uma amostra do paciente pode ajudar os pesquisadores a investigar essa variação antes de expor a pessoa a um medicamento ineficaz ou a efeitos indesejados.

Nesse contexto, tratamento personalizado significa adaptar o cuidado mais diretamente à biologia de cada indivíduo. A mesma pesquisa também pode ter um alcance maior: descobrir um mecanismo da doença comum a muitos pacientes pode levar a um tratamento útil para um grupo mais amplo.

O anúncio da inauguração não informou quando os modelos do CIPHER poderão orientar a prescrição de rotina ou resultar em um novo tratamento aprovado. O trabalho imediato se concentra em compreender as doenças e testar possíveis terapias.

O que o coração humano em um frasco acrescenta

O CIPHER também trabalha com a empresa biofarmacêutica em estágio clínico Medera Inc. no projeto Human Heart-in-a-Jar, uma câmara ventricular humana bioengenheirada com aproximadamente o tamanho da ponta de um dedo. Um ventrículo é uma das principais câmaras de bombeamento do coração. O modelo em miniatura foi projetado para reproduzir características selecionadas de doenças cardíacas.

Um trabalho anterior, descrito em dezembro de 2023, envolveu o NHCS e a empresa de biotecnologia de células-tronco Novoheart. O projeto se concentrou na criação de modelos em miniatura a partir de pacientes asiáticos com insuficiência cardíaca, usando células cultivadas a partir do sangue deles.

O processo de construção acrescenta uma estrutura física ao redor das células. Os pesquisadores as colocam em um gel com colágeno e materiais de suporte e moldam a mistura em torno de um molde. À medida que as células formam tecido e o molde é removido, resta uma câmara oca capaz de bater e bombear.

Essa câmara permite aos pesquisadores obter medidas que vão além dos batimentos de células individuais em uma placa. Eles podem avaliar contração, relaxamento e pressão, características diretamente relacionadas à função do coração de movimentar o sangue pelo corpo. Na inauguração do CIPHER, o modelo em miniatura foi apresentado como o primeiro do tipo na Ásia.

Foco nos corações que têm dificuldade para se encher

O projeto descrito em dezembro de 2023 tinha como alvo a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, condição que, segundo a descrição, corresponde a metade dos casos de insuficiência cardíaca. A fração de ejeção mede a proporção de sangue expelida por um ventrículo a cada batimento.

Nessa forma de insuficiência cardíaca, essa proporção pode permanecer dentro da faixa normal, enquanto o músculo cardíaco fica rígido demais para relaxar e se encher adequadamente. Assim, o coração pode se contrair razoavelmente bem e, ainda assim, fornecer sangue insuficiente para atender às necessidades do corpo.

Uma câmara em miniatura que se contrai e relaxa oferece uma maneira de estudar esse problema. Os pesquisadores esperam que as medições de pressão e outras observações ajudem a reproduzir a doença com mais precisão e a identificar medicamentos promissores.

O NHCS recebeu um aporte de US$ 5 milhões do Industry Alignment Fund – Industry Collaboration Project, da Agency for Science, Technology and Research, para a descoberta de medicamentos voltados a pacientes asiáticos com insuficiência cardíaca. O relato de dezembro de 2023 também apontou que a insuficiência cardíaca representa 17% das internações cardiológicas em hospitais públicos, o que destaca a dimensão da necessidade clínica.

Pesquisa iniciada em 2009

O CIPHER dá continuidade a um trabalho iniciado muito antes da inauguração do novo centro. Em seu anúncio de pesquisa de 2011, publicado em 15 de setembro, o NHCS documentou a criação de células musculares cardíacas que batem a partir da pele de pacientes, usando um método sem vírus para produzir células-tronco pluripotentes induzidas.

O projeto estava em andamento desde 2009. A equipe era formada por 15 integrantes, entre eles três médicos pesquisadores e cinco cientistas pesquisadores, com apoio de uma verba de quase US$ 9 milhões da National Research Foundation ao longo de cinco anos. O NHCS apontou a modelagem de doenças e os testes personalizados de medicamentos como possíveis aplicações.

• 2009: A equipe do NHCS iniciou o projeto com células-tronco posteriormente descrito no anúncio oficial.
• 15 de setembro de 2011: O NHCS anunciou a produção de células cardíacas que batem a partir da pele de pacientes.
• 4 de dezembro de 2023: O projeto do coração em miniatura foi apresentado com foco em pacientes asiáticos e na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.
• 16 de outubro: O CIPHER foi inaugurado com uma base de pesquisa formada por mais de 40 modelos derivados de pacientes.

O anúncio de 2011 estimou cerca de 5 mil internações anuais por insuficiência cardíaca em Singapura, das quais aproximadamente mil casos eram tratados pelo NHCS. Esses números históricos ajudam a explicar por que os pesquisadores buscaram maneiras de estudar o músculo cardíaco danificado e as respostas individuais aos medicamentos.

Doação de US$ 2,5 milhões apoia pesquisa cirúrgica

O SingHealth Duke-NUS Academic Medicine Centre também anunciou a criação da Tong Ming Chuan Professorship in Cardiothoracic Surgery durante a inauguração. Financiada por uma doação de US$ 2,5 milhões de Tong, a cátedra será concedida pela Duke-NUS Medical School no âmbito do Cardiovascular Sciences Academic Clinical Programme.

Tong, cirurgião cardiotorácico e vascular com consultório particular no Mount Elizabeth Medical Centre e consultor visitante do NHCS, ajudou a introduzir procedimentos cardíacos durante sua atuação no Singapore General Hospital, de 1981 a 1992. Ele participou do primeiro transplante de coração de Singapura, em 1990, e integrou a equipe responsável pelo primeiro transplante de pulmão do país, em 2000.

A cátedra busca apoiar a pesquisa cirúrgica, a excelência clínica e a formação de futuras lideranças cirúrgicas. Yeo Khung Keong, diretor executivo do NHCS, descreveu a cátedra e o CIPHER como iniciativas complementares: uma fundamenta a pesquisa científica na biologia dos pacientes, enquanto a outra forma cirurgiões capazes de incorporar os avanços ao atendimento.

Tan Kiat How, ministro sênior de Estado da Saúde que inaugurou o CIPHER, situou o trabalho no contexto da maior ênfase de Singapura na prevenção, na intervenção precoce e em ajudar as pessoas a manter a saúde e a independência. Ele explicou como a inovação deve ser avaliada:

A inovação pode apoiar essa mudança, mas seu valor não é medido pelo grau de sofisticação de uma tecnologia. É medido pelo que ela muda para os pacientes.

Principais pontos

• O CIPHER foi inaugurado em 16 de outubro para estudar doenças cardiovasculares em asiáticos com modelos de células-tronco humanas.
• Pesquisadores podem usar uma amostra de 5 ml de sangue para gerar células-tronco e, em seguida, células musculares cardíacas que batem.
• Mais de 40 modelos do NHCS derivados de pacientes formam a base de pesquisa do centro.
• Uma câmara cardíaca em miniatura permite estudar bombeamento, relaxamento e pressão, além de testar possíveis tratamentos.
• O NHCS documentou trabalhos anteriores que produziram células cardíacas que batem a partir da pele em setembro de 2011.
• Uma doação independente de US$ 2,5 milhões criou a Tong Ming Chuan Professorship in Cardiothoracic Surgery.